Антибактериальные препараты для системного использования

Настоящая группа включает большое количество различных по структуре и механизму действия антибактериальных средств, которые представлены следующими основными подгруппами:

  • Тетрациклины,
  • Амфениколы,
  • Бета-лактамные антибактериальные препараты – пенициллины,
  • Бета-лактамные антибактериальные препараты прочие (цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы),
  • Сульфаниламиды и триметоприм,
  • Макролиды, линкозамиды и стрептограмины,
  • Аминогликозидные антибактериальные препараты, • Производные хинолона,
  • Комбинированные противомикробные препараты,
  • Прочие антибактериальные средства (гликопептиды, полимиксины, антибиотики стероидной структуры, производные имидазола, производные нитрофурана и др.).

Таким образом, группа антибактериальных химиотерапевтических средств включает антибиотики, сульфаниламидные препараты, производные хинолона, синтетические антибактериальные средства разного химического строения.

Самой большой группой по числу представленных подгрупп и отдельных лекарственных препаратов является группа антибиотиков. Антибиотики — это химические соединения биологического происхождения, оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы. Антибиотики могут оказывать бактериостатический эффект, т.е. подавлять размножение микроорганизмов, или бактерицидное действие (вызывать гибель микроорганизмов). Антибиотики могут обладать узким спектром противомикробного действия (подавлять в основном грамположительные микроорганизмы) или проявлять широкий спектр действия (подавлять как грамположительные так и грамотрицательные микроорганизмы). В процессе длительного использования они могут снижать свое противомикробное действие за счет возникновения резистентных форм возбудителей.

Тетрациклины обладают широким спектром противомикробного действия. Они активны в отношении возбудителей бациллярной дизентерии, брюшного тифа, патогенных спирохет, возбудителей особо опасных инфекций — чумы, туляремии, бруцеллеза, холеры, риккетсий, хламидий, некоторых простейших (возбудителей амебной дизентерии). Оказывают бактериостатическое действие за счет угнетения внутриклеточного синтеза белка рибосомами бактерий и ингибирования ферментов, содержащих Mg2+, Ca2+, с которыми образуют хелатные комплексы. Поскольку они связывают ионы кальция, то могут нарушать рост и развитие детей (нарушают формирование скелета, повреждают зубы); в педиатрической практике и во второй половине беременности назначать их нельзя. Угнетают синтез белка в организме человека (оказывают антианаболическое действие), увеличивают выведение ионов натрия, воды, аминокислот, отдельных витаминов и ряда других соединений. Раздражающее действие является причиной развития диспепсических явлений (тошноты, рвоты, диареи), глоссита, стоматита; обладают гепатотоксическим действием. Подавляя сапрофитную микрофлору кишечника, могут вызывать дисбактериоз и суперинфекцию стафилококками, протеем, синегнойной палочкой, а также кандидамикоз.

Амфениколы обладают широким спектром противомикробного действия, включающим грамположительные и грамотрицательные бактерии, в том числе кишечные бактерии, палочки инфлюэнцы, риккетсии, хламидии, возбудители бруцеллеза и туляремии. Противомикробное действие амфениколов обязано влиянию на рибосомы и угнетению синтеза белка, результатом чего является их бактериостатический эффект. Толерантность возбудителей к амфениколам развивается сравнительно медленно. Из-за серьезных побочных эффектов амфениколы относят к антибиотикам резерва, т.е. назначают в основном только при неэффективности других антибиотиков. Побочные эффекты амфениколов проявляются угнетением кроветворения, раздражением слизистых ЖКТ (тошнота, диарея, аноректальный синдром), поражением кожных покровов, «серым синдромом» новорожденных, поражением ЦНС вплоть до неврита зрительного нерва и др. На фоне терапии амфениколами может развиться суперинфекция (кандидамикоз, инфекция стафилококками, протеем). Пенициллины как и все остальные бета-лактамные антибиотики обладают бактерицидным действием. Они воздействуют на пенициллиносвязывающие белки бактерий, выполняющие роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана – биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий, что приводит к гибели бактерий.

Пенициллины принято делить на:

1. Природные пенициллины:

  • Бензилпенициллин (натриевая и калиевая соли), • Бензилпенициллин прокаин,
  • Бензатин бензилпенициллин,
  • Феноксиметилпенициллин;

2. Полусинтетические пенициллины:

  • Изоксазолилпенициллины,
  • Карбоксипенициллины,
  • Аминопенициллины,
  • Уреидопенициллины,
  • Ингибиторозащищенные пенициллины.

Природные пенициллины обладают узким спектром противомикробной активности, включающим грамположительные кокки (стрептококки, пневмококки и стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу), грамотрицательные кокки (менингококки, гонококки), палочки дифтерии и сибирской язвы, возбудители газовой гангрены и столбняка, спирохеты и некоторые грибы (актиномицеты). Особенностью этих препаратов является их неустойчивость в отношении фермента пенициллиназы, которую способны продуцировать некоторые микроорганизмы (например, стафилококки); поэтому эффективность этих пенициллинов при стафилококковых инфекциях очень низка. Изоксалилпенициллины (оксациллин, диклоксациллин, клоксациллин) по противомикробному спектру близки природным пенициллинам, но устойчивость к стафилококковым бета-лактамазам делает их эффективными в отношении стафилококковых инфекций. Аминопенициллины имеют более широкий спектр противомикробной активности, включая кишечную палочку, шигелл, сальмонелл, некоторых видов протея, а также H.pylori.

Однако они подвергаются гидролизу всеми бета-лактамазами, поэтому при стафилококковых инфекциях неэффективны. Карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) в отличие от предыдущей группы обладают способностью подавлять синегнойную палочку, но также расщепляются бета-лактамазами. Уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин) по противомикробной активности сходны с карбоксипенициллинами, но более эффективны в отношении синегнойной палочки и клебсиелл; как и карбоксипенициллины они разрушаются бета-лактамазами. Для преодоления резистентности возбудителей, способных продуцировать бета-лактамазы, были синтезированы соединения, способные ингибировать эти ферменты. К таким препаратам относятся клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам. Комбинация их с уреидопенициллинами или карбоксипенициллинами позволила получить эффективные средства для лечения инфекций, вызванных бета-лактамазопродуцирующими микроорганизмами. Пенициллины обычно хорошо переносятся. Из побочных реакций наиболее частыми являются аллергические реакции, раздражающее действие некоторых препаратов пенициллинов, нейротоксическое действие при эндолюмбальном способе введения, влияние на ферменты печени и деятельность сердца. Цефалоспорины, как и пенициллины, оказывают бактерицидное действие, связанное с угнетением образования клеточной стенки. Все представители этой группы делятся на 4 поколения:

  • 1-ое поколение — цефазолин, цефалотин, цефапирин, цефалоридин, цефалексин, цефадроксил, цефрадин;
  • 2-ое поколение — цефуроксим, цефамандол, цефокситин, цефоницид, цефпрозил, цефметазол, цефотетан,цефоранид, цефаклор, цефуроксим,цефпрозил;
  • 3-е поколение — цефотаксим, цефтриаксон, цефтризоксим, цефоперазон, цефтазидим, цефтизоксим, моксалактам, цефиксим, цефподоксим, цефтибутен;
  • 4-ое поколение — цефепим, цефпиром. Препараты 1-го поколения наиболее эффективны в отношении грамположительных кокков, а также кишечной палочки, клебсиелл и протея.

Препараты 2-го поколения в отличие от 1-го поколения слабее действуют на грамположительные кокки, но проявляют активность в отношении индолположительного протея, некоторых штаммов серраций.

Для препаратов 3-го поколения характерен более широкий спектр действия в отношении грамотрицательных бактерий и менее выраженный эффект по отношению к грамположительным коккам. В отличие от 1-го и 2-го поколения представители этой группы не разрушаются бета-лактамазами.

Цефалоспорины 4-го поколения проявляют еще более широкий спектр действия, включающий синегнойную палочку и штаммы бактерий, продуцирующие бета-лактамазы. Как и пенициллины цефалоспориновые антибиотики можно комбинировать с ингибитором бета-лактамаз (сульбактамом).

Цефалоспорины могут вызывать аллергические реакции, поражения почек (цефалоридин, цефрадин), оказывать местное раздражающее действие (цефалотин).

Карбапенемы (меропенем, эртапенем, имипенем) — это высокоактивные полусинтетические антибиотики с широким спектром действия, устойчивые к воздействию бета-лактамаз, но разрушающиеся дегидропептидазой-1 проксимальных почечных канальцев; последнее объясняет низкие концентрации препаратов в моче. Для устранения этого недостатка был синтезирован препарат циластатин, ингибирующий этот фермент; комбинация карбапенема с циластатином позволяет достичь высокой активной концентрации антибиотика в моче и использовать его для лечения инфекции мочевыводящих путей. Назначаются карбапенемы при тяжелых инфекционных заболеваниях различной локализации – пневмонии, перитониты, менингиты, сепсис и др. Из побочных эффектов возможны аллергические реакции, раздражение в месте введения, диспепсические явления, обратимые нарушения лейкопоэза, дисбактериоз.

Монобактамы (азтреонам) устойчивы в отношении бета-лактамаз. Оказывают бактерицидный эффект; на грамположительные бактерии и анаэробы не действуют. Азтреонам назначается при инфекциях мочевыводящего тракта, дыхательных путей, кожи и др. Из побочных эффектов заслуживают внимание диспепсические нарушения, кожные аллергические реакции, суперинфекция, редко гепатотоксическое действие.

Сульфаниламиды наиболее эффективны при бактериальных инфекциях, вызванных стрептококками, стафилококками, пневмококками, гонококками и менингококками. У некоторых выражено действие на кишечную палочку и бациллы дизентерии; отдельные представители (сульфапиридазин) активны при тифознопаратифозной группе инфекций. Они используются для лечения дифтерии, чумы, холеры, сибирской язвы, газовой гангрены; эффективны при некоторых заболеваниях, вызванных крупными вирусами (трахома, пситтакоз, венерическая лимфогранулема); активны при инфекциях мочевыводящих путей и др.

Все сульфаниламидные препараты делятся на несколько групп:

  • Препараты для получения резорбтивного действия,
  • Препараты, действующие в просвете кишечника,
  • Препараты для местного действия,
  • Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом,
  • Салазосоединения.

По продолжительности действия выделяют:

  • Препараты короткого действия,
  • Препараты средней продолжительности действия, • Препараты длительного действия,
  • Препараты сверхдлительного действия.

Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом отличаются более широким спектром противомикробной активности и проявлением бактерицидного действия. Салазопроизводные представляют собой продукты соединения сульфаниламидного препарата с 5-аминосалициловой кислотой. В такой композиции сульфаниламидное соединение отвечает за противомикробное действие, а 5-аминосалициловая кислота опосредует противовоспалительный эффект. Применяются салазосоединения для лечения неспецифического язвенного колита. К сожалению, сульфаниламидные препараты и их композиции проявляют большое количество нежелательных эффектов. Большинство сульфаниламидов подвергается ацетилированию в печени с образованием ацетильных производных, которые выводятся из организма почками. Многие ацетильные производные плохо растворимы в кислой среде почек, что является причиной кристаллурии, гематурии; возможно развитие интерстициального нефрита и некроза канальцев. Проникая через гематоэнцефалический барьер, они могут вызывать угнетение ЦНС. Поражение органов кроветворения проявляется агранулоцитозом, тромбоцитопенией, реже — гемолитической анемией (обычно у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы). Сульфаниламиды плохо абсорбирующиеся из ЖКТ, могут нарушать нормальную микрофлору кишечника и вызывать дисбактериоз; угнетение микрофлоры, участвующей в синтезе и утилизации витаминов группы В, может осложняться гиповитаминозом В. Сульфаниламидные средства способны вызывать аллергические реакции вплоть до тяжелых токсико-аллергических реакций (синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла). При назначении новорожденным они могут выступать в качестве конкурентов билирубина за участки связывания с альбуминами плазмы, вызывая желтуху. Назначение женщинам в поздний период беременности может приводить к билирубиновой энцефалопатии.

Аминогликозидные антибиотики представлены большим количеством препаратов (стрептомицин, канамицин, неомицин, гентамицин, амикацин, тобрамицин, сизомицин, мономицин и др.). Это антибиотики, проявляющие бактерицидное действие, связанное с непосредственным влиянием на рибосомы и угнетением синтеза белка.

Аминогликозидные антибиотики делятся на три поколения, главными представителями которых являются:

  • 1-ое поколение — стрептомицин, неомицин, канамицин;
  • 2-ое поколение — гентамицин, тобрамицин, нетилмицин;
  • 3-е поколение — амикацин.

Аминогликозиды обладают широким спектром противомикробной активности — подавляют грамотрицательные бактерии (кишечную палочку, протея, клебсиеллы, серрации и др.), а также синегнойную палочку и ацинетобактер. Они активны в отношении стафилококков за исключением метицилинорезистентных форм. Стрептомицин и канамицин действуют на возбудителя туберкулеза; стрептомицин и гентамицин — на энтерококки; стрептомицин — активен в отношении возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза. Основное значение аминогликозидные антибиотики имеют при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями, а также инфекционного эндокардита. Стрептомицин и канамицин используются как противотуберкулезные средства. Неомицин как наиболее токсичный в ряду аминогликозидных антибиотиков назначается только внутрь с целью деконтаминации кишечника перед операциями на толстой кишке или используется наружно (местно).

Все аминогликозиды обладают потенциальной нефротоксичностью, ототоксичностью и могут вызывать нервно-мышечную блокаду. Их нельзя назначать женщинам в период беременности изза опасности развития нефротоксического и ототоксического эффекта у новорожденных. У детей, находящихся на грудном вскармливании, возможно развитие тяжелого дисбактериоза, если мать принимает аминогликозидные антибиотики. Хинолоны и фторхинолоны — это большая группа лекарственных средств, имеющих широкое клиническое применение в настоящее время.

Группа хинолонов включает производные нафтиридина и хинолина и представлена налидиксовой, оксолиновой и пипемидовой кислотами и циноксазином. Эти препараты создают низкие концентрации в сыворотке крови, плохо проникают в органы, ткани и клетки микроорганизмов; высокие концентрации их обнаруживаются только в моче и в содержимом кишечника. К ним быстро развивается резистентность возбудителей. С учетом этих особенностей хинолоны нашли применение только в клинике инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций.

Фторхинолоны были синтезированы путем введения в молекулу хинолона одного или двух атомов фтора, благодаря чему были получены соединения с высокой антимикробной активностью, благоприятным фармакокинетическим профилем и относительно низкой токсичностью. Фторхинолоны принято делить на две группы:

1. Ранние фторхинолоны:

  • Ломефлоксацин,
  • Норфлоксацин,
  • Офлоксацин,
  • Пефлоксацин,
  • Ципрофлоксацин,
  • Эноксацин;

2. Новые фторхонолоны:

  • Гатифлоксацин,
  • Гемифлоксацин,
  • Левофлоксацин,
  • Моксифлоксацин,
  • Спарфлоксацин.

Хинолоны и фторхинолоны оказывают бактерицидное действие, инактивируя фермент ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушая тем самым синтез ДНК микробной клетки. Хинолоны действуют на грамотрицательные бактерии — кишечную палочку, шигелл, сальмонелл, протея, клебсиеллу. Фторхинолоны имеют более широкий спектр активности, включающий стафилококки, грамотрицательные кокки (гонококк, менингококк), грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, протей, энтеробактер, клебсиелла, серрация, провиденция, цитробактер, морганелла), синегнойную палочку, а также кампилобактеры и легионеллы; некоторые представители фторхинолонов активны в отношении возбудителя туберкулеза.

Все фторхинолоны хорошо абсорбируются в ЖКТ; пища замедляет их всасывание, но не оказывает влияния на биодоступность. Фторхинолоны достаточно долго циркулируют в организме, для большинства препаратов Т1/2 составляет 5-10 ч, что позволяет использовать их дважды в сутки. У некоторых фторхинолонов период полувыведения значительно больше (спарфлоксацин, моксифлоксацин и др.), а поэтому их назначают однократно в сутки. Все фторхинолоны метаболизируются в организме, причем некоторые метаболиты обладают противомикробной активностью. Из организма они выводятся преимущественно почками в неизмененном виде и в форме метаболитов, а также внепочечными механизмами (биотрансформация в печени, экскреция с желчью, выведение с фекалиями и др.). Назначаются препараты этой группы для лечения инфекций мочевыводящих путей, кишечных, хирургических, гинекологических инфекций; инфекций, передаваемых половым путем; инфекций дыхательных путей и ЦНС; некоторые препараты используются в клинике туберкулеза.

Фторхинолоны и хинолоны обычно хорошо переносятся. Однако при их применении могут развиваться нежелательные эффекты. Со стороны ЖКТ — тошнота, диарея, метеоризм; со стороны нервной системы – головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, бессонница; со стороны органов чувств — нарушение вкуса и обоняния, нарушения зрения и слуха; со стороны органов кроветворения – лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия; со стороны мочевыделительной системы — кристаллурия, гематурия, гломерулонефрит; аллергические реакции, фотодерматиты. Но основным нежелательным эффектом фторхинолонов является их способность тормозить развитие хрящевой ткани, что служит основанием для противопоказаний к их использованию у детей и подростков до 18 лет (в педиатрии препараты применяются только по жизненным показаниям), женщин в период беременности и кормления грудью.

Cредства Комментировать
+ 1 -