Гипертензия как фактор риска при вторичной профилактике
Как систолическое, так и диастолическое АД имеет непрерывную, ступенчатую, независимую и этиологически достоверную связь с развитием ССЗ. Систолическое и пульсовое давление могут быть даже важнее, чем диастолическое давление. У пациентов с уже развившимся ССЗ гипертензия постоянно создает повышенный риск прогрессирования заболевания и рецидива нежелательных событий.
Клинические исследования по контролю АДу пациентов с ССЗ при вторичной профилактике
Данных плацебоконтролируемых клинических испытаний по лечению гипертензии при вторичной профилактике практически нет. Однако в одном исследовании была продемонстрирована польза комбинированного лечения ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) в сочетании с диуретиком для предупреждения рецидива инсульта (снижение на 28%) и сердечнососудистых событий (снижение на 26%) у лиц, перенесших инсульт (Объединенная группа PROGRESS). Ранние исследования установили, что как кратковременное, так и длительное применение р-адреноблокаторов улучшает прогноз после ИМ за многолетний период наблюдения. В целом их результаты показывают, что длительная терапия адреноблокаторами снижает общую смертность приблизительно на 20% при объединенном относительном риске смерти 0,77. Самый последний регрессионный метаанализ подтвердил полученный результат — снижение частоты событий на 23%. Трудно определить, что играет роль — снижение АД или прямое кардиопротскторное действие (3-адреноблокаторов. Тем не менее, лечение р-блокаторами остается стандартом терапии для всех пациентов, перенесших ИМ (с сердечной недостаточностью или без нее) и/или имеющих симптоматическую ишемическуто болезнь сердца (ИБС). Аналогичным образом данные клинических испытаний убедительно подтверждают пользу ИАПФ для всех пациентов, перенесших ИМ и имеющих нарушения функции сердца. Анализ показывает, что ИАПФ снижают частоту сердечнососудистых событий у пациентов группы высокого риска с нарушенной функцией левого желудочка приблизительно на 23%.
Подгруппы крупных клинических испытаний и метаанализы
Анализ подгрупп Программы по выявлению гипертензии и последующему наблюдению (HDFP) у лиц, имевших признаки ССЗ в начале исследования, свидетельствует в поддержку лечения повышенного АД. Всем пациентам подгрупп с ССЗ в группе ступенчатой терапии АГ снижение уровня АД привело к снижению риска развития сердечно-сосудистых событий но сравнению с пациентами группы сравнения.
Контроль АД сам по себе оказывает благоприятное влияние на частоту развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с ССЗ.
В HDFP не изучался вопрос о том, какое антигипертеизивное лекарство (лекарства) следует применять у пациентов с ССЗ для снижения АД. Позднее в исследовании ALLHAT сравнивали эффективность снижения риска ССЗ с помощью тиазидных диуретиков и более новых препаратов (амлодипин, лизиноприл, доксазоцин). Результаты ALLHAT позволяют предположить, что снижение АД важнее, чем используемый класс препаратов. препарата и более, а пациентам с сахарным диабетом, сердечной недостаточностью и/или почечной недостаточностью часто требуется 3-4 препарата. Целевое систолическое АД было достигнуто у большего числа пациентов, чем диастолическое АД. В ALLHAT только две трети пациентов достигли цели, несмотря на применение нескольких препаратов. Таким образом, главный вывод, касающийся практического врача, полученный в исследовании, состоит в том, что большинству пациентов группы высокого риска с АГ для достижения целевого АД требуется комбинированная лекарственная терапия, и что одним из препаратов в схеме должен быть тиазидный диуретик. Вывод самого крупного к настоящему времени метаанализа, включавшего более 149 000 пациентов, состоял в том, что снижение сердечно-сосудистого риска на фоне всех антигипертензивных препаратов зависит только от изменения уровня АД. Данных о более высокой смертности от ССЗ при использовании блокаторов кальциевых каналов, даже у пациентов с сердечно-сосудистой патологией (что еще раз подтверждено в исследовании ALLHAT), не имеется. Кроме того, было показано, что ИАПФ уменьшают частоту событий так же эффективно, как более старые препараты. Таким образом, предположение, что антигипертензивные препараты нового поколения (ИАПФ и антагонисты кальция) будут влиять на прогноз у пациентов с ССЗ, оказывая дополнительный эффект помимо антигипертензивиого, требует своего доказательства.
Эффекты новых лекарственных препаратов, не зависящие от артериального давления
Плейотропные эффекты гипотензивных препаратов.
Ингибиторы АПФ.
В ряде исследований было показано, что блокада реиин-ангиотеизин-альдостероповой системы (РААС) оказывает прямое защитное действие на сердечно-сосудистую систему. Поскольку в тканях (сердце/сосуды/атерома) у многих пациентов группы высокого риска наблюдается активация локальной (тканевой) РААС, применение ИАПФ может принести особенную клиническую пользу. ИАПФ обладают большим количеством плейотропных антиатеросклеротических эффектов, которые, по-видимому, не зависят от снижения АД.
- Улучшение эндотелиальной функции.
- Уменьшение оксидативного стресса (например, снижение активности НАДФ-оксидазы).
- Уменьшение сосудистого воспаления и уровня молекул адгезии.
- Ингибирование митогенеза.
- Регресс атеросклеротических бляшек и гипертрофии левого желудочка в большей степени, чем на фоне старых препаратов.
- Ограничение протеинурии в большей степени, чем на фоне старых препаратов.
- Снижение частоты впервые выявляемого сахарного диабета.
- Улучшение фибринолиза.
Как указывалось ранее, ИАПФ показаны всем пациентам со сниженной фракцией выброса. Однако их благоприятное действие может распространяться за пределы этой категории пациентов. В «Исследовании по оценке предупреждения кардиологических исходов» (НОРЕ) проводилась проверка эффективности ИАПФ у пациентов группы высокого риска без сердечной недостаточности. У 9297 взрослых лиц с диабетом или заболеванием сосудов и нормальной фракцией выброса рамиприл в дозе 10 мг/день через 4,5 года снижал объединенную частоту сердечно-сосудистых событий (ИМ, инсульт, смерть от ССЗ) на 22% по сравнению с плацебо. Этот благоприятный эффект наблюдался во всех группах пациентов и дополнял эффект всех традиционных средств вторичной профилактики. Статистический анализ показал, что лишь небольшую часть снижения риска (40% благоприятного эффекта по инсультам и 25% — по ССЗ) можно объяснить наблюдавшимся очень маленьким снижением АД (3/г мм рт.ст.). В целом клинический эффект объяснялся плейотропным действием ИАПФ рамиприла. Дальнейшие исследования расширили список плейотропных эффектов рамиприла, добавив в него снижение частоты инсульта, летального/нелетального ИМ, прогрессии стенокардии или ее проявления, потребности в коронарной реваскуляризации и впервые выявленного диабета. В недавно завершившемся исследовании EUROPA, в котором сравнивали эффект периндоприла и плацебо у пациентов со стабильной коронарной болезнью и без сердечной недостаточности, были получены аналогичные результаты. Несколько продолжающихся исследований по применению ИАПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов у пациентов группы высокого риска (ONTARGET) должны помочь определить истинную клиническую значимость предполагаемых АД-независимых эффектов этих препаратов.
Антагонисты кальция.
В ряде исследований доказано положительное влияние применения антагонистов кальция на течение атеросклеротического процесса.
Целевое артериальное давление
В клиническом испытании по оптимальной терапии гипертензии (НОТ) сравнивали эффективность и безопасность интенсивного и обычного снижения АД. Исследование включало 3080 пациентов с имеющимся ССЗ. Самая низкая частота крупных сердечно-сосудистых событий наблюдалась при среднем диастолическом давлении 82,6 мм рт.ст. Исследование НОТ представило первое доказательство, полученное в рандомизированном контролируемом клиническом испытании, того, что снижение диастолического давления ниже обычных целевых значений <90 мм рт.ст. безопасно (отсутствие эффекта J-кривой) и благоприятно для определенной подгруппы пациентов с высоким риском. Агрессивное снижение диастолического давления до целевого уровня ниже 80 мм рт.ст. ограничивает частоту сердечно-сосудистых событий примерно у половины пациентов с сахарным диабетом.
Учитывая сказанное выше, JNC-7 рекомендовала определенные целевые показатели АД, включая:
- систолическое давление ниже 140 мм рт.ст. и диастолическое — ниже 90 мм рт.ст. у пациентов с неосложненной гипертензией, в том числе уже имеющих ССЗ;
- систолическое давление ниже 130 мм рт.ст. и диастолическое — ниже 80 мм рт.ст. у пациентов с диабетом или хронической сердечной недостаточностью.
Возможно, что снижение частоты клинических событий, наблюдавшееся в исследованиях НОРЕ и EUROPA, на самом деле отражают пользу агрессивного снижения АД самого по себе (даже если пациенты начинали лечение с уровня <140/90 мм рт.ст.) у пациентов группы высокого риска с атеросклерозом.
Руководства и клинические рекомендации по лечению гипертензии при вторичной профилактике
В Седьмом отчете Объединенной национальной комиссии по предупреждению, выявлению, оценке и лечению высокого артериального давления (JNC-7) опубликованы рекомендации по лечению пациентов с ССЗ и АГ. Препаратами первого выбора являются: (3-адреноблокаторы и ИАПФ после ИМ, В-адреноблокаторы и ИАПФ у пациентов с ССЗ и нарушением функции левого желудочка, а также блокаторов альдостероновых рецепторов с систолической дисфункцией, при их переносимости (исследование EPHESUS). Блокаторы ангиотензиновых рецепторов можно использовать вместо ИАПФ при сердечной недостаточности у пациентов с непереносимостью. Пациенты с диабетом, в особенности с альбуминурией или почечной недостаточностью, должны получать либо ИАПФ, либо блокатор ангиотензиновых рецепторов. Для достижения целевого АД для больных диабетом <130/80 мм рт.ст. обычно требуется 3-4 лекарственных препарата (RENAAL).
Для всех остальных пациентов группы высокого риска приемлемы любые классы антигипертензивных препаратов (и их комбинации). Предлагаемый алгоритм представлен на рис. 12.2.
