Противоопухолевый препарат, содержит флударабина фосфат, который является водорастворимым фтори... ещё
Флугарда инструкция по применению препарата, описание, аналоги, производители, действие, показания, противопоказания, побочные действия.
Инструкция применения препарат Флугарда
АТХ, Фармокологическое действие, Фармокинетика, Дозировки, Побочные действия, Передозировка, Взаимодействие, Беременность, Хранение, Показания, Противопоказания, Особые указания, Почки, Печень, Отпуск
АТХ
Флударабин
Фармокологическое действие
Противоопухолевый препарат, содержит флударабина фосфат, который является водорастворимым фторированным нуклеотидным аналогом противовирусного средства видарабина, 9-&beta--D-арабинофуранозиладенина (ара-А), относительно устойчивого к действию аденозиндезаминазы.
В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ) дезоксицитидинкиназой. Этот метаболит ингибирует ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу, ДНК-лигазу, рибонуклеотидредуктазу и встраивается в ДНК и РНК, что приводит к терминации репликации ДНК, нарушению функции РНК, процессинга и трансляции мРНК. Исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза.
Токсичен. Обладает тератогенной активностью. Мутагенными свойствами не обладает.
Фармокинетика
Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А). После в/ввведения 2-фтор-ара-АМФ быстро дефосфорилируется в организме до нуклеозида 2-фтор-ара-А. После однократной в/в инфузий в течение 30 мин Cmax 2-фтор-ара-А составляет 3.5-3.7 мкмоль/л и достигается к концу инфузий. После 5 введений препарата выявляется умеренное повышение Cmax до 4.4-4.8 мкмоль/л к концу инфузий. При этом кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть незначительной. Связывание с белками плазмы крови незначительна.
После окончания инфузий наблюдается трехфазное снижение концентрации с T1/2 начальной фазы 5 мин, T1/2 промежуточной фазы - 1-2 ч и T1/2 терминальной фазы - около 20 ч.
Изучение фармакокинетики 2-фтор-ара-А показало, что в среднем общий плазменный клиренс составляет 79±40 мл/мин/м2 (2.2±1.2 мл/мин/кг), а средний Vd - 83+55 л/м (2.4±1.61 л/кг). Полученные данные указывают на высокую индивидуальную вариабельность. После в/в введения концентрация 2-фтор-ара-А в плазме и AUC увеличиваются в линейной зависимости от дозы, тогда как T1/2, плазменный клиренс и Vd остаются постоянными вне зависимости от дозы.
Выводится преимущественно почками (40-60% введенной в/в дозы). 2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкозные клетки, где рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным метаболитом, обладающим цитотоксической активностью. Cmax 2-фтор-ара-АТФ в опухолевых клетках наблюдалась в среднем через 4 ч, при этом отмечались значительные колебания средней пиковой концентрации (в среднем около 20 мкмоль/л). Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в опухолевых клетках была также значительно выше, чем его Cmax в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. T1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет 15-23 ч. Четкой корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и лечебным эффектом препарата у онкологических больных не выявлено, однако частота нейтропении и изменения гематокрита указывают на дозозависимый характер цитотоксического действия (в виде угнетения гемопоэза) флударабина фосфата.
У лиц со сниженной функцией почек наблюдалось уменьшение общего клиренса препарата, что указывает на необходимость снижения дозы.
Дозировки
В/в капельно или струйно, по 25 мг/кв.м поверхности тела в сутки в течение 5 дней каждые 28 дней. Содержимое флакона растворяют в 2 мл воды для инъекций. Требуемую дозу набирают в шприц и разводят в 10 мл 0.9% раствора NaCl и вводят в/в струйно или разводят в 100 мл 0.9% раствора NaCl и вводят в/в капельно в течение 30 мин. Внутрь: 40 мг/кв.м поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой, натощак или одновременно с приёмом пищи. Лечение при хроническом лимфолейкозе продолжают до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно - 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено- при неходжкинских лимфомах - до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует рассмотреть необходимость проведения двух циклов консолидации. В большинстве случаев требуется не более 8 циклов лечения. При ХПН (КК ниже 30-70 мл/мин) необходимо снижение дозы на 50%. Побочное действие: К наиболее частым побочным эффектам флударабина относятся общие реакции в виде лихорадки, слабости, возможны периферические отеки. Как и другие цитотаксические препараты, он обладает миелотоксичностью, при этом происходит угнетение, главным образом, гранулоцитарного ростка кроветворения, что может потребовать назначения препаратов гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Миелосупрессия может кумулироваться. При длительном применении из-за снижения количества Т-лимфоцитов вследствие иммуносупрессивного действия Флугарды могут реактивироваться латентные вирусные инфекции. Во время и после лечения Флугардой следует избегать вакцинации живыми вакцинами. При умеренной почечной недостаточности дозу Флугарды уменьшают в соответствии с инструкцией по медицинскому применению. При развитии тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина меньше 30 мл/мин) препарат отменяют. Кроме того, в процессе химиотерапии флударабином могут наблюдаться различные побочные эффекты со стороны внутренних органов, глаз. При передозировке препарата возможно развитие необратимых изменений в центральной нервной системе.
Побочные действия
Частота побочных эффектов приведена ниже в соответствии со следующей градацией: очень часто (более 10%), часто (более 1%, но менее 10%), нечасто (более 0.1%, но менее 1%), редко (более 0.01%, но менее 0.1%).
Со стороны органов кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения и анемия- часто - миелосупрессия.
Со стороны иммунной системы: нечасто - аутоиммунные нарушения (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пузырчатка, синдром Фишера-Эванса, приобретенная гемофилия), аллергические реакции.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея- часто -анорексия, стоматит, мукозит- нечасто - желудочно-кишечные кровотечения, изменение активности ферментов печени и поджелудочной железы.
Со стороны обмена веществ: нечасто - в результате лизиса опухоли может развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и почечная недостаточность.
Со стороны нервной системы: часто - периферическая невропатия- нечасто - спутанность сознания- редко - коматозное или возбужденное состояние, эпилептиформные припадки.
Со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения- редко - неврит или невропатия зрительного нерва, слепота.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель- нечасто - одышка, легочный фиброз, пневмонит.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - сердечная недостаточность, аритмии.
Со стороны мочевыделительной системы: редко - геморрагический цистит.
Со стороны кожи и кожных придатков: часто - кожная сыпь, редко - синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Сообщалось о редких случаях усиления роста имеющегося рака кожи, а также развития рака кожи во время или после лечения флударабином.
Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость, присоединение вторичных инфекций/оппортунистических инфекций (например, реактивация латентных вирусов, в т.ч. вирусов герпеса и Эпштейна-Барр, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия, пневмония)- часто - озноб, недомогание, периферические отеки- редко - лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр).
У пациентов, получавших флударабин до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, в редких случаях наблюдался миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).
Передозировка
Симптомы: выраженная тромбоцитопения и нейтропения, необратимые изменения в ЦНС (слепота, кома, летальный исход). Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфического антидота нет.
Взаимодействие
Использование флударабина в комбинации с пентостатином для лечения рефрактерного хронического лимфолейкоза часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности.
Терапевтическая эффективность флударабина может снижаться при одновременном применении с дипиридамолом.
При применении комбинации флударабина и цитарабина наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие. При совместном применении цитарабина с флударабином показаны более высокие внутриклеточные максимальные AUC метаболита цитарабина - арабинозила цитозинтрифосфата. Плазменные концентрации цитарабина и выведение арабинозила цитозинтрифосфата не изменялись.
Фармацевтическое взаимодействие
Раствор флударабина для в/в применения нельзя смешивать с другими препаратами.
Беременность
Препарат противопоказан при беременности и в период лактации.
Хранение
Список Б. Хранить в сухом защищенном от света месте при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Показания
Флугарда применяется для проведения химиотерапии следующих заболеваний: Флугарда назначается в дозе 25 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней, продолжительность терапии варьирует в зависимости от срока достижения частичной или полной ремиссии. Флугарду вводят в виде внутривенных инфузий. - В-клеточный хронический лимфолейкоз.
Противопоказания
Гиперчувствительность, ХПН (КК менее 30 мл/мин), гемолитическая анемия, беременность, период лактации.
Особые указания
При проведении лечения необходимо тщательное наблюдение за гематологической и негематологической (прежде всего неврологической) токсичностью, периодическая оценка показателей периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, а также контроль КК и креатинина в сыворотке крови. Пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение флударабином, следует переливать только облученную кровь во избежание развития реакции отторжения. Сообщалось о единичных случаях усиления роста имеющегося рака кожи во время или после лечения флударабином. Необходимо соблюдать осторожность при лечении больных с риском развития синдрома лизиса опухоли (особенно при большой опухолевой массе). Необходимо тщательное наблюдение за появлением признаков гемолитической анемии (снижение Hb и положительная проба Кумбса). В случае развития гемолиза рекомендуется прекратить лечение. Лечение при гемолитической анемии - трансфузия облученной крови, ГКС. Необходимо соблюдать осторожность при приготовлении растворов препарата, использовать резиновые перчатки и защитные очки, избегать вдыхания препарата. В период беременности медперсонал к работе с препаратом допускаться не должен. Рассыпанный или оставшийся препарат следует сжечь. При попадании раствора на кожу ее необходимо вымыть водой с мылом, при попадании в глаза - тщательно промыть большим количеством воды. Во время лечения, а также в течение 6 мес после его окончания следует использовать контрацептивные ЛС для предупреждения наступления беременности. Во время и после лечения избегать вакцинации живыми вакцинами. В период лечения необходимо проводить периодический контроль картины периферической крови, концентрации мочевой кислоты в плазме, лабораторных показателей функции почек. Пациентам с риском развития синдрома лизиса опухоли требуется систематический контроль врача, особенно в течение 1 нед лечения. У детей безопасность и эффективность применения не установлены.
Почки
Данные об эффективности и безопасности флударабина у пациентов с нарушениями функции печени ограничены. Пациентам этой группы флударабин назначают с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза. Лечение этих пациентов должно проводиться под пристальным наблюдением. В случае необходимости следует снизить дозу препарата или отменить лечение.
Печень
Лечение Флугардой противопоказано при клиренсе креатинина <30 мл/мин.
При клиренсе креатинина от 30 до 70 мл/мин доза должна быть уменьшена до 50%, для оценки токсичности необходим постоянный гематологический контроль.
Отпуск
Препарат отпускается по рецепту.