Анальгетики — вещества, оказывающие болеутоляющее действие. В зависимости от особенностей механизма действия они делятся на две большие группы — наркотические (опиоидные) и ненаркотические (неопиоидные) анальгетики. Боль в организме человека контролируется динамическим взаимодействием двух противоположных систем — системы, воспринимающей боль (ноцицептивной системы), и системы подавления боли (антиноцицептивной системы). Анальгетики оказывают воздействие на обе системы, но наркотические анальгетики стимулируют антиноцицептивную систему, т.е. систему подавления боли, а ненаркотические анальгетики угнетают ноцицептивную систему, т.е. систему восприятия боли.
Наркотические анальгетики — лекарственные средства, оказывающие центральное обратимое, дозозависимое и избирательное действие. Наркотическими их называют потому, что при повторных введениях к ним развивается психическое и физическое пристрастие (зависимость) — наркомания. Наркотические анальгетики имитируют эффекты эндогенных опиатных пептидов – энкефалинов и эндорфинов, которые функционируют в разных отделах ЦНС и в периферических тканях и являются специфическими медиаторами антиноцицептивной системы. Возбуждение этой системы приводит к нарушению восприятия боли, проведения болевого импульса и формирования реакций на боль. Существует несколько типов опиоидных рецепторов, локализованных как в различных отделах центральной нервной системы, так и расположенных в других тканях организма. В зависимости от избирательности влияния лекарственных средств на те или иные типы рецепторов развиваются определенные фармакологические эффекты.
Различают четыре типа опиоидных рецепторов: μ(мю), κ(капа), δ(дельта), σ(эпсилон). Исследования показали, что каждый тип рецепторов может иметь подтипы (μ1, μ2, κ1, κ2 и т.д.). Существует несколько классификаций наркотических анальгетиков — деление по источникам получения, классификация по химическому строению и классификация по действию на опиатные рецепторы. Последняя классификация наиболее удобна, поскольку позволяет оценить специфику фармакологического действия препаратов и их клинического применения. Согласно этой классификации выделяют следующие группы наркотических анальгетиков:
1. Агонисты опиоидных рецепторов:
- Морфин,
- Кодеин,
- Оксикодон,
- Гидрокодон,
- Фентанил,
- Суфентанил,
- Алфентанил,
- Пиритрамид,
- Леворфанол;
2. Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов:
- Бупренорфин,
- Буторфанол,
- Пентазоцин,
- Налбуфин;
3. Антагонисты опиоидных рецепторов:
- Налоксон,
- Налтрексон.
Главным представителем группы опиоидных анальгетиков является морфин. Он остается эталоном этой группы лекарственных веществ и с ним сравнивают все остальные препараты этого ряда. Помимо болеутоляющего действия морфин и многие другие представители этого ряда лекарственных средств оказывают влияние на высшую нервную деятельность человека, что, прежде всего, проявляется в развитии эйфории. Действуя на спинной мозг, он повышает его возбудимость вследствие тормозящего влияния на вставочные нейроны. Если полисинаптические рефлексы морфином угнетаются, то моносинаптические, например, коленный рефлекс, даже усиливаются. Морфин возбуждает некоторые гипоталамические центры. В связи с этим повышается выброс адреналина из мозгового слоя надпочечников и возникает гипергликемия.
За счет возбуждающего влияния на гипофиз возрастает продукция задней его долей антидиуретического гормона (вазопрессина), с чем связано повышение диуреза; морфин усиливает продукцию пролактина, соматотропина и тормозит действие лютеинизирующего гормона. Он оказывает влияние на центры продолговатого мозга: снижает возбудимость дыхательного центра, угнетает кашлевой центр, стимулирует рвотный центр; из-за возбуждения центра блуждающего нерва развивается брадикардия (особенно в больших дозах). В терапевтических дозах не изменяет возбудимость сосудодвигательного центра, но в токсических дозах он может его несколько угнетать. Расстройство кровообращения при передозировке морфина является результатом гипоксии и связано с кислородным голоданием тканей. Частично это обязано способности морфина освобождать гистамин, который является мощным вазодилататором и вызывает расширение сосудов. От больших доз морфина могут расширяться сосуды мозга, так как повышается напряжение СО2 и увеличивается мозговой кровоток и повышается внутричерепное давление. Морфин оказывает влияние на гладкую мускулатуру — затрудняет продвижение пищевых масс по кишечнику и вызывает запор, значительно увеличивает тонус желчевыводящего тракта, снижает мочеобразовательную функцию почек, повышая при этом тонус и сокращения сфинктеров мочевого пузыря и мочеточников, модулирует чувствительность миометрия к окситоцину; в высоких дозах способен вызывать бронхоспазм из-за либерации гистамина. Под влиянием морфина снижается основной обмен веществ. Наибольшие изменения претерпевает углеводный обмен – развивается гипергликемия, повышается содержание молочной кислоты в крови. В меньшей степени нарушается белковый и жировой обмен. Под влиянием морфина температура тела снижается, что связано с уменьшением теплопродукции и с увеличением теплоотдачи.
Другие представители наркотических анальгетиков отличаются от морфина некоторыми фармакологическими свойствами. Кодеин, этилморфин, текодин и гидрокодон проявляют яркое противокашлевое действие, промедол оказывает спазмолитическое действие, текодин и промедол могут использоваться для обезболивания родов, фентанил превосходит морфин по анальгетической активности более чем в 100 раз и используется для обезболивания и общей анестезии. Наркотические анальгетики из группы агонистов-антагонистов в отличие от морфина оказывают слабое действие на ЖКТ, к ним медленнее развивается пристрастие, они меньше угнетают дыхательный центр. Антагонисты опиатных рецепторов используются как средства антидотной терапии при передозировке наркотических анальгетиков.
Наркотические анальгетики назначаются для купирования стойких болей, связанных с травмами, перенесенными операциями, злокачественными опухолями и инфарктом миокарда; как противошоковые средства в комбинации с другими препаратами; при бессоннице, связанной с сильными болями; при сильной одышке в связи с сердечной недостаточностью — для урежения и углубления дыхания, а также при одышке, связанной с отеком легких (морфин); для премедикации перед операциями; как противокашлевые средства для подавления непродуктивного кашля; для обезболивания родов. Ненаркотические анальгетики объединяют вещества, обладающие болеутоляющим, противовоспалительным и жаропонижающим действием. В отличие от опиатов они называются ненаркотическими, т.к. к ним даже при длительном применении не развивается пристрастие; они не вызывают эйфории, абстиненции, они лишены снотворного действия, при их назначении не развивается угнетение дыхания.
Действие ненаркотических анальгетиков связывают с энзиматическим ингибированием продукции простагландинов, которые играют важную роль в возникновении воспаления, боли и лихорадки. Жаропонижающее действие ненаркотических анальгетиков проявляется лишь в условиях лихорадки, т.е. когда температура тела повышена. Действуя на межуточный мозг и находящиеся там центры терморегуляции, понижают их патологически измененную возбудимость, в результате чего происходит увеличение теплоотдачи за счет интенсивного расширения сосудов, резкого увеличения потоотделения и учащения дыхания.
Ненаркотичеcкие анальгетики подразделяются на две подгруппы: анальгетики-антипиретики и НПВП. Анальгетики-антипиретики представлены ацетилсалициловой кислотой, метамизолом натрия, парацетамолом и их комбинациями с лекарственными средствами других фармакологических групп. Ацетилсалициловая кислота проявляет помимо болеутоляющего, жаропонижающего и противовоспалительного действия еще способность повышать выведение уратов (в больших дозах), снижать свертываемость крови за счет антиагрегантного действия (только в малых дозах порядка 75-150 мг). При длительном назначении она может вызывать ульцерогенный эффект, «аспириновую астму», синдром Рейя, тяжелые кожные поражения (вплоть до синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла), кровотечения и др. Метамизол натрия оказывает преимущественно болеутоляющее и жаропонижающее действие. Длительное назначение его может привести к тяжелым нарушениям кроветворения (лейкопении и агранулоцитозу, анемии). Парацетамол наименее токсичный представитель анальгетиков-антипиретиков. Он оказывает болеутоляющее и жаропонижающее действие; не проявляет токсического действия на ЖКТ, не вызывает ульцерогенного эффекта; но может поражать печень и почки. Это средство для преимущественного назначения в педиатрической практике. Его использование разрешено даже беременными женщинами.
Общая характеристика НПВП представлена в главе «М01» Антимигренозные препараты — это лекарственные средства, используемые для лечения мигрени. Мигрень определяется как пароксизмальные состояния, проявляющиеся приступами интенсивной головной боли пульсирующего характера, периодически повторяющимися, локализующимися преимущественно в одной половине головы, в основном в глазнично-лобно-височной области, сопровождающимися в большинстве случаев тошнотой, рвотой, плохой переносимостью яркого света, громких звуков (фотои фонофобия), сонливостью, вялостью после приступа. Согласно мировой статистике свыше 20% населения земного шара страдает мигренью. Около 60-75% больных составляют женщины, приступы мигрени у них часто возникают перед менструацией. Большую роль в происхождении заболевания отводят наследственным факторам, причем чаще по материнской линии. Согласно современной классификации выделяют мигрень без ауры, встречающуюся в 70% случаев, и мигрень с аурой (ассоциированная), при которой приступу боли предшествует комплекс фокальных неврологических симптомов (зрительные, чувствительные, двигательные нарушения). Антимигренозные препараты используются как с целью лечения, так и профилактики приступов мигрени. Считают, что основную роль в развитии головной боли при мигрени играет нарушение продукции серотонина в головном мозге, что приводит сначала к спазму, а затем к длительному и стойкому расширению сосудов; последнее является причиной сдавливания расположенных рядом с сосудами нервов и развития типичной головной боли. С учетом патогенеза мигрени в период появления предвестников болезни целесообразно назначение сосудорасширяющих и болеутоляющих средств, а в период развития головной боли, напротив, препаратов с сосудосуживающим действием. Поскольку доказана роль серотонина в развитии мигрени, то активная терапия мигренозных приступов в настоящее время сводится к назначению агонистов специфических 5-НТ1-рецепторов (триптанов). Целесообразным является использование мощных вазоконстрикторных средств, таких как эрготамин. Для лечения мигрени применяются ненаркотические болеутоляющие средства, а также противорвотные препараты. В целях профилактики атак мигрени используются вальпроаты, амитриптилин, бета-блокаторы, дигидроэрготамин, клонидин и др.
