Противоопухолевый препарат, получаемый биосинтетическим путем. Механизм действия связан со спосо... ещё
Таксол инструкция по применению препарата, описание, аналоги, производители, действие, показания, противопоказания, побочные действия.
Инструкция применения препарат Таксол
АТХ, Фармокологическое действие, Фармокинетика, Дозировки, Побочные действия, Передозировка, Взаимодействие, Беременность, Хранение, Показания, Противопоказания, Особые указания, Почки, Печень, Отпуск, Нозологическая группа
АТХ
Паклитаксел
Фармокологическое действие
Противоопухолевый препарат, получаемый биосинтетическим путем. Механизм действия связан со способностью стимулировать сборку микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру за счет подавления деполимеризации и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.
Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или связок микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза.
Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения.
В экспериментальных исследованиях показано, что паклитаксел обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.
Фармокинетика
Фармакокинетику паклитаксела изучали после в/в инфузии препарата в дозах 135 мг/м2 и 175 мг/м2 в течение 3 и 24 ч.
Распределение
После в/в введения концентрация паклитаксела в плазме крови уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.
Средний Vd составляет от 198 до 688 л/м2.
Фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы приобретает нелинейный характер. При увеличении дозы препарата на 30% (от 135 мг/м2 до 175 мг/м2) значения Cmax и AUC0-&infin- увеличивались на 75% и 81% соответственно.
При повторных курсах терапии не было получено указаний на кумуляцию паклитаксела.
Связывание с белками составляет в среднем 89%.
Метаболизм
В исследованиях in vitro было показано, что паклитаксел метаболизируется в печени с участием изофермента CYP2C8 с образованием метаболита 6-альфа-гидроксипаклитаксел и с участием изофермента CYP3A4 с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел.
Выведение
T1/2 и общий клиренс паклитаксела вариабельны, зависят от дозы и длительности введения и составляют 13-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м2 соответственно
От 1.3% до 12, 6 % введенной дозы (15-275 мг/м2 в виде 1-, 6- или 24-часовой инфузии) препарата выделяется с мочой в неизмененном виде, что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Влияние нарушения функции почек на метаболизм паклитаксела не исследовалось.
Диализ не оказывает влияния на скорость выведения препарата из организма.
Дозировки
В/в капельно, в течение 3 ч 1 раз в 3 нед. Раствор перед введением разбавляют до концентрации 0.3-1.2 мг/мл 0.9% раствором NaCl или 5% раствором декстрозы. При раке яичников - 135-175 мг/кв.м. При раке молочной железы, немелкоклеточном раке легких - 175 мг/кв.м (возможны длительные инфузии до 24 ч в дозе 135 мг/кв.м, каждые 3 нед). При саркоме Капоши - 135 мг/кв.м или по 100 мг/кв.м в течение 3 ч 1 раз в 2 нед. Повторный курс следует проводить при числе нейтрофилов в периферической крови более 1.5 тыс./мкл и тромбоцитов - более 100 тыс./мкл. Больным с глубокой нейтропенией (менее 500/мкл) или выраженной периферической невропатией, развившейся на фоне лечения, при проведении повторных курсов необходимо уменьшить дозу на 20%. Для профилактики развития выраженных аллергических реакций всем больным перед началом введения - 20 мг дексаметазона внутрь или в/м - за 6-12 ч, 50 мг дифенгидрамина в/в и 300 мг циметидина в/в - за 30-60 мин. Побочное действие: Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: угнетение костномозгового кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения, анемия).
Побочные действия
При применении комбинации препарата Таксол с препаратами платины не было отмечено каких-либо существенных в клиническом отношении изменений профиля безопасности препарата, по сравнению с его использованием в виде монотерапии.
У больных саркомой Капоши, развившейся на фоне СПИД, чаще возникают и тяжелее протекают угнетение кроветворения, инфекции (включая оппортунистические инфекции) и фебрильная нейтропения. У этих пациентов требуется снижение дозы препарата и поддерживающая терапия.
Определение частоты побочных эффектов: очень часто (&ge-1/10), часто (&ge-1/100, <1/10), иногда (&ge-1/1000, <1/100), редко (&ge-1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).
Со стороны системы кроветворения: очень часто - миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, лихорадка, кровотечения- редко - фебрильная нейтропения- очень редко - острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром.
Нейтропения (90%), зависящая в меньшей степени от дозы препарата и в большей - от продолжительности инфузии- выраженная нейтропения (менее 500/мкл) чаще наблюдается при 24-часовых инфузиях, чем при 3-часовых примерно у половины пациентов, при этом у 1/3 она сопровождается повышением температуры- развитие инфекционных осложнений (30%)- у 1% больных с диагнозами сепсис, пневмония, перитонит зарегистрирован летальный исход.
Тромбоцитопения (20%) с содержанием тромбоцитов менее 100 000/мкл- выраженная тромбоцитопения с минимальным содержанием тромбоцитов ниже 50 000/мкл (7%)- анемия (78%)- тяжелая анемия с гемоглобином менее 8 г/дл (16%).
Частота и тяжесть анемии зависели от исходного содержания гемоглобина и не зависели от дозы и режима введения препарата Таксол.
Аллергические реакции: очень часто - незначительные проявления, в основном в виде ощущения жара (приливов), кожной сыпи- иногда - выраженные реакции повышенной чувствительности (снижение АД, ангионевротический отек, тахикардия, нарушение функции дыхания, генерализованная крапивница), боли в спине, озноб- редко - анафилактические реакции (в т. ч. с летальным исходом)- очень редко - анафилактический шок.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - изменения на ЭКГ, снижение АД- часто - брадикардия- иногда - кардиомиопатия, асимптоматическая желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминией, AV - блокада и обморок, инфаркт миокарда, повышение АД, тромбоз, тромбофлефит- очень редко - мерцание предсердий, суправентрикулярная тахикардия, шок.
Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии- очень редко - кашель. Отмечено более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - периферическая сенсорная невропатия- редко - двигательная невропатия (слабость конечностей)- очень редко - вегетативная невропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией, припадки типа grand mal, судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, мукозит- часто - значительное повышение уровня АСТ, ЩФ- иногда - значительное повышение уровня билирубина- редко - кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит- очень редко - тромбоз брыжеечной артерии, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, гепатонекроз с летальным исходом, печеночная энцефалопатия с летальным исходом.
Со стороны мочевыделительной системы: у больных с саркомой Капоши и СПИД описаны случаи нарушения функции почек с обратимыми повышениями уровня сывороточного креатинина.
Дерматологические реакции: очень часто - алопеция- редко - зуд, сыпь, эритема, фиброз, очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, экссудативная многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис.
Местные реакции: часто - болевые ощущения, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции, редко - флебит, шелушение кожи- экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки.
Прочие: анорексия, спутанность сознания, астения и общее недомогание.
Передозировка
Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты. Лечение: симптоматическое.
Взаимодействие
Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 33% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина).
При применении Таксола в комбинации с доксорубицином возможно повышение концентрации доксорубицина (и его активного метаболита доксорубицинола) в плазме крови. При введении препарата Таксол (инфузия в течение 24 ч) перед введением доксорубицина (инфузия в течение 48 ч) наблюдались более выраженная нейтропения и случаи стоматита. Однако при струйном введении доксорубицина и введении препарата Таксол в течение 3 ч каких-либо изменений характера токсических эффектов, связанных с последовательностью введения препаратов не отмечалось.
Одновременное применение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.
Метаболизм паклитаксела катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3А4, в связи с чем требуется осторожность при применении Таксола на фоне лечения субстратами, индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин) или ингибиторами (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) изоферментов CYP2C8 и CYP3А4.
In vitro ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин) в концентрациях, превышающих при применении в терапевтических дозах in vivo , а также тестостерон, 17&alpha--этинилэстрадиол, ретиноевая кислота и кверцетин подавляют метаболизм паклитаксела.
Макрогола глицерилрицинолеат, входящий в состав препарата Таксол, может вызывать экстракцию ДЭГП [ди-(2-этилгексил)фталата] из пластифицированных поливинилхлоридных контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.
Беременность
Таксол противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Больным детородного возраста во время лечения Таксолом и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.
Хранение
Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 15° до 30°С. Срок годности - 2 года.
При хранении невскрытых флаконов в холодильнике препарат может выпасть в осадок, который вновь растворяется при согревании флакона до комнатной температуры при незначительном помешивании (или без него). Качество препарата при этом не ухудшается. Если препарат во флаконе остается мутным или наблюдается нерастворимый осадок, препарат следует выбросить. Замораживание не влияет на качество препарата.
Разбавленные растворы стабильны в течение 27 ч при хранении при температуре не выше 25°С и комнатном освещении (с учетом времени инфузии).
Растворы, полученные при разведении препарата 5% раствором декстрозы, стабильны в течение 7 дней- растворы, полученные разведением 0.9% раствором натрия хлорида, стабильны в течение 14 дней при хранении при температуре от 5° до 25°С.
Разбавленные растворы не следует хранить в холодильнике.
Показания
Рак яичников (терапия первой линии больных с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью (более 1 см) после лапаротомии (в комбинации с цисплатином) и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата). Рак молочной железы (наличие пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии (адъювантное лечение)- после рецидива заболевания, в течение 6 мес после начала адъювантной терапии - терапия первой линии- метастатический рак молочной железы после неэффективной стандартной терапии - терапия второй линии). Немелкоклеточный рак легкого (терапия первой линии больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии (в комбинации с цисплатином).
Противопоказания
Гиперчувствительность (в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу), нейтропения (менее 1.5 тыс./мкл - для пациентов с солдиными опухолями, менее 1 тыс./мкл - с саркомой Капоши и у больных СПИДом), сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции (для лечения саркомы Капоши), беременность, период лактации.
Особые указания
Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и число дыханий (особенно на протяжении первого часа инфузии), ЭКГ-контроль (и до начала лечения). В случаях развития нарушений AV проводимости, при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиоконтроль. Обладает эмбрио- и фетотоксичностью. Во время лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Паклитаксел следует вводить под наблюдением врача стационара или поликлиники, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС, и при наличии условий, необходимых для купирования осложнений. Для введения не рекомендуется использовать инфузионные системы из поливинилхлорида. Растворы следует готовить и хранить в стеклянных, полипропиленовых или полиолефиновых системах и вводить через инфузионные системы с внутренней поверхностью из полиэтилена, а также через подсоединенный к системе мембранный фильтр с размером пор не более 0.22 мкм. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Почки
Изменения метаболизма паклитаксела при нарушениях функции почек при трехчасовом вливании формально не исследовалось.
Печень
Изменения метаболизма паклитаксела при нарушениях функции печени при трехчасовом вливании формально не исследовалось.
Отпуск
Препарат отпускается по рецепту.
Нозологическая группа
ЗНО соска и ареолы молочной железы