Пути оптимизации антибактериальной терапии у больных с вторичным и третичным перитонитом

Пациенты с интраабдоминальными инфекциями являются основной долей среди всего потока пациентов с острыми хирургическими патологиями. За последние годы, несмотря на усовершенствование техник хирургического вмешательства — применение малотравматичных и малоинвазивных диагностических и лечебных методик, появление в приемах лечения врача антимикробных высокоактивных препаратов широкого спектра, — летальность при интраабдоминальных инфекциях и абдоминальном сепсисе остается очень высокой. Так, среди всех зарегистрированных случаев сепсиса 22 % обусловлено интраабдоминальными инфекциями, а в 35 % у пациентов с септическим шоком — в основе интраабдоминальные инфекционновоспалительные заболевания или осложнения. Антибактериальная терапия — важнейшее направление лечения больных с интраабдоминальными инфекциями.

Стратегия и тактика антибактериальной терапии больных с разными формами перитонита определяется как клинической картиной заболевания, так и спектром возбудителей. В этой связи принципиально разделение интраабдоминальных инфекций на неосложненные и осложненные. Осложненные инфекции представляют собой группу перитонитов, источником которых являются травматические или воспалительные деструкции полых органов брюшной полости. Подразделение интраабдоминальных инфекций на неосложненные и осложненные формы является принципиальным для назначения антибактериальных препаратов.

В терапии неосложненных интраабдоминальных инфекций, как правило, является достаточным профилактическое применение антибактериальных препаратов в виде периоперационной антибиотикопрофилактики. Осложненные же формы требуют назначения разных терапевтических курсов антибактериальных препаратов. Определяющим фактором в выборе схемы антибактериальной терапии, особенно эмпирической, является вид перитонита. Каждый вид перитонита — первичный, вторичный, третичный — характеризуется своим спектром возбудителей. Первичный, как правило, моноинфекция, и в клинической практике чаще всего встречается у больных с асцитом.

В общей структуре больных с интраабдоминальными инфекциями он составляет 1–2 %. Под вторичным перитонитом, наиболее частой патологией в практике хирурга, понимается развитие перитонита вследствие различных инфекционно-воспалительных или травматических повреждений органов брюшной полости. В общей структуре перитонитов их частота достигает 80 %. Как правило, возбудителями являются внебольничные штаммы (так называемые «дикие»). Их структура достаточно хорошо известна и зависит, в основном, от уровня повреждения пищеварительного тракта. На настоящий момент при отдельных разновидностях вторичного перитонита разработаны и внедрены в практику основные принципы хирургической тактики как важнейшего элемента лечебного комплекса. Неоднократно проводимые исследования этиологической природы вторичных перитонитов подтверждают значимость, в первую очередь, представителей группы энтеробактерий. Кишечная палочка остается ведущим причинно-значимым микроорганизмом, выделяемым при вторичном перитоните.

Реже выделяются другие представители группы энтеробактерий (клебсиелла, протей и др.), анаэробы, энтерококки. Анализ антибиотикорезистентности выделенных микроорганизмов показывает их высокую чувствительность к антибактериальным препаратам, рутинно используемым в клинической практике. Так, в отношении E. coli остаются высокоактивными ингибиторзащищенные пенициллины, цефалоспорины 2-го и 3-го поколения, фторхинолоны, аминогликозиды. В отношении этиологической значимости энтероккоков при вторичных перитонитах на настоящий момент нет однозначного мнения. Рутинное добавление в схему антибактериальной терапии препарата с антиэнтерококковой активностью не повлияло значимо на результаты лечения, что указывает на отсутствие необходимости обязательного применения антибактериальных препаратов этого спектра в случаях лечения пациентов с вторичным перитонитом. Важен тот факт, что и возбудитель, и его чувствительность к антимикробным препаратам являются в случае вторичных перитонитов хорошо прогнозируемыми.

Практика показывает, что, с точки зрения выбора и назначения адекватной антибактериальной терапии, пациенты с вторичным перитонитом, как правило, не представляют проблемы. Своевременное и адекватное хирургическое пособие, наряду со стандартно используемыми схемами антибактериальной терапии, которые указаны в последних рекомендациях, в подавляющем большинстве случаев являются достаточными в ситуации с вторичным перитонитом. По данным ряда исследователей, в последние годы отмечается неблагоприятная тенденция появления среди возбудителей вторичного перитонита штаммов с проблемной антибиотикочувствительностью. Прежде всего, это представители семейства энтеробактерий, а именно E. coli и Kl. pneumoniae, характеризующиеся синтезом бета-лактамаз расширенного спектра действия (БЛРС), которые способны разрушать все антибактериальные препараты класса цефалоспоринов. Появление при вторичных перитонитах среди энтеробактерий штаммов-продуцентов БЛРС — это мировая неблагоприятная тенденция, частота выявления подобных штаммов различна в разных странах и городах.

Так, некоторые авторы говорят о крайне высоких цифрах выделения продуцентов БЛРС среди возбудителей внебольничных интраабдоминальных инфекций: Турция — 11 %, Россия — до 20 %, в скандинавских странах — более низкие цифры — менее 1–5 %. В целом по Европе можно наглядно представить ситуацию, сравнив 2002 и 2008 г.: прирост БЛРС-продуцентов, выделенных от больных с внебольничными интраабдоминальными инфекциями, — по E.coli с 4,3 до 11,8 %, а Kl. pneumoniae с 16,4 до 17,9 %. По результатам собственных наблюдений, доля выявления штаммов, продуцирующих БЛРС, в случае диагностики вторичного перитонита невелика, но в сравнении с предыдущими годами, когда отмечали лишь спорадические эпизоды их выделения, в настоящее время имеется явная неблагоприятная тенденция увеличения частоты их выделения.

По данным ряда авторов, цифра выделения продуцентов БЛРС от пациентов с вторичными перитонитами достигает 20 %. Причина этого феномена связана, вероятно, с особенностями оказания амбулаторной медицинской помощи, неконтролируемым приемом антибактериальных препаратов на догоспитальном этапе, появлением в популяции качественно новой категории пациентов, которые в силу особенностей своего основного  заболевания вынуждены неоднократно контактировать с учреждениями системы здравоохранения. Как правило, пожилые пациенты этой категории (старше 60 лет), которые часто госпитализируются, неоднократно получают курсы той или иной агрессивной лекарственной терапии, в том числе антибактериальной. Имеющийся на настоящий момент опыт изучения проблемных возбудителей при вторичном перитоните показывает, что именно такая категория больных имеет риск развития инфекции, обусловленной антибиотикорезистентными штаммами. Именно такая категория пациентов требует выделения в отдельную группу и пристального к себе внимания с позиций разработки схем рекомендуемой антибактериальной терапии, так как стандартные схемы уже не работают в данных клинических случаях. Спектр антибиотикорезис тентности возбудителей вторичных перитонитов у пациентов без факторов риска носительства проблемных штаммов микроорганизмов ничем не отличается от такового, описанного десятки лет назад. Указанные клинико-микробиологические особенности заставляют дифференцировать подходы в стартовой эмпирической антибактериальной терапии вторичного перитонита в зависимости от индивидуальных особенностей пациента.

На этапе госпитализации требуется качественная оценка анамнестических данных пациента для своевременного выявления риска носительства проблемных штаммов микроорганизмов и, следовательно, своевременного назначения адекватной антибактериальной терапии, соответствующей тому риску, который имеется у больного. Иная ситуация при развитии третичного перитонита, что целиком отражает проблему лечения нозокомиальных инфекций. Среди клиницистов и эпидемиологов наибольшее распространение получило определение, предложенное A.B. Nathens в 1998 г., в котором под «третичным перитонитом предлагается понимать инфекционный воспалительный процесс в брюшной полости, сохраняющийся через 48 ч после выполненной в адекватном заболеванию объеме первичной операции». С эпидемиологических позиций, речь идет об инфекционно-воспалительном заболевании, которое по определению своему связано с госпитальной микрофлорой. Последнее подтверждается результатами проведенных микробиологических исследований материала, полученного от пациентов с клинической картиной третичного перитонита.

Микробный спектр в этом случае разительно отличается от такового у пациентов с вторичной формой. Речь идет не только о количественном изменении, смене ведущих возбудителей, большей частоте выявления микробных ассоциаций, но и о качественном изменении в виде прогрессивного снижения чувствительности выделяемых при третичном перитоните причинно-значимых микроорганизмов к антимикробным препаратам, вплоть до выявления полиипанрезистентных госпитальных штаммов. Непредсказуемость этиологической природы в случае развития третичного перитонита ведет к высокой доле неадекватности стартовой эмпирической терапии. Задержка с началом адекватной терапии, соответствующей характеру в дальнейшем выделенного возбудителя, имеет фатальные последствия и отчасти объясняет крайне высокую летальность при третичном перитоните. В этой связи улучшение методов микробиологической диагностики является узловым моментом в решении вопроса оптимизации антибактериальной терапии пациентов с третичным перитонитом. Последнее невозможно без эффективного функционирования микробио логической службы, наличия современной лабораторно-диаг ностической техники, которая позволила бы в максимально короткие сроки и с высокой достоверностью выделить и идентифицировать возбудителя, определить характер его чувствительности к антимикробным средствам. Проведение микробного мониторинга — это также неотъемлемая часть работы по повышению уровня адекватности назначаемых схем эмпирической терапии.

Микробный пейзаж индивидуален для каждого стационара, каждого из отделений, что обусловливает относительность единых рекомендаций и требует индивидуального подхода в выборе антимикробных препаратов для каждого конкретного отделения . Суммируя и анализируя информацию, полученную в ходе клинического наблюдения за пациентами с третичным перитонитом и данных микробного мониторинга, было отмечено, что основными этиологически значимыми возбудителями третичной формы перитонита являются нозокомиальные штаммы грамотрицательных микроорганизмов — энтеробактерий, среди которых наиболее актуальны Klebsiella spp., Enterobacter spp., синегнойная палочка (Ps. aeruginosa) и ацинетобактер (Acinetobacter baumanii), среди грамположительных микроорганизмов — достоверно значимыми становятся энтерококки (особенно Enterococcus faecium), коагулазонегативные стафилококки; грибы рода Candida. Все вышеперечисленные бактериальные возбудители отличаются крайне высоким уровнем антибиотикорезистентности.

Так, большая часть энтеробактерий, выделенных от пациентов с третичной формой перитонита, является продуцентами БЛРС, что клинически характеризуется неэффективностью цефалоспоринов всех поколений. Практика и результаты мониторинга показывают, что способность к продукции БЛРС часто ассоциирована с резистентностью и к фторхинолонам, и к аминогликозидам. Тревожным моментом является выделение штаммов энтеробактерий, являющихся продуцентами металло-бета-лактамаз (МБЛ), ферментов, способных разрушать все препараты класса карбапенемов. По результатам собственных данных, можно отметить только единичные случаи выделения таких штаммов. В мире уже отмечается тенденция к нарастанию количества таких штаммов: 2007 г. — США 8 % всех штаммов Kl. pneumoniae устойчивы к карбапенемам, Греция: 2001 г. менее 1 % всех штаммов Kl. pneumoniae — 2006 г. 20 % штаммов из отделений общего профиля и 50 % из отделений реанимации и интенсивной терапии штаммов Kl. pneumoniae были продуцентами МБЛ. Подобные тренды наблюдаются по всему миру и Российская Федерация, к сожалению, не является исключением.

По данным собственного исследования С(ПбНИИСП, 2011), штаммы Kl. pneumonia, вы деленные от пациентов, проходивших лечение в ОРИТ, в 100 % являются продуцентами БЛРС, и среди них уже отмечаются штаммы, устойчивые к карбапенемам. Необходимо отметить появившуюся тенденцию снижения чувствительности энтеробактерий к карбапенемам в целом (что определяется появлением штамма Kl. pneumoniae, резистентного к карбапенемам, и литературными данными о других панрезистентных возбудителях), что заставляет искать новые средства для лечения этих больных. Определенный оптимизм вызывает появление в арсенале у клиницистов принципиально нового препарата «Тигециклин», который, наряду со 100 % активностью в отношении БЛРС — штаммов энтеробактерий, обладает также высокой активностью в отношении другого актуального для третичного перитонита возбудителя — Acinetobacter baumanii. Тигециклин — это антибактериальный препарат нового класса — глицилциклинов, которые по своей природе очень близки классу тетрациклинов.

По механизму действия — это препарат, нарушающий синтез белка в микробной клетке, получаемый эффект — бактериостатический, при этом в отношении Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Neisseria gonorrhoeae имеется времязависимый бактерицидный эффект. За счет липофильности препарат достигает высоких концентраций в разных тканях: так, например, в желчи его концентрация примерно в 500 раз выше, чем в сыворотке, что имеет важное значение для лечения холангита. Тигециклин — это препарат ультраширокого спектра действия, который действует на грамположительные микроорганизмы (Streptococcus spp., в том числе Enterococcus faecium, устойчивый к Ванкомицину, Staphylococcus spp.—S. aureus, в том числе MRSA), грамотрицательные кокки (менингококки и M. catarrhalis), внутриклеточные микроорганизмы (хламидии, микоплазмы, легионеллы), анаэробы к(лостри дии — кроме C. difficile, фузобактерии, бактероиды) и грамотрицательные микроорганизмы (Entero bacteriaceae, включая EBSL(+), Асinetobacter baumanii). В отношении последнего только Тигециклин сохраняет такую высокую активность — 82,5 % чувствительных штаммов и только один устойчивый штамм (1,25 %). Важно отметить, что Тигециклин высокоактивен не только в отношении проблемных грамотрицательных микроорганизмов, но также и в отношении проблемных нозокомиальных штаммов грамполо жительных возбудителей: метициллин резистентные штаммы золотистого стафилококка (MRSA), в отношении энтерококков, включая штаммы, резистентные к Ванкомицину.

В двух международных многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях изучали эффективность и безопасность Тигециклина в сравнении с Имипенемом + Циластатином у взрослых пациентов с интраабдоминальными инфекциями. Оба исследования выполнены в общей сложности на 1 642 пациентах с осложненными интраабдоминальными инфекциями, развившимися после оперативного вмешательства и предшествующей антибактериальной терапии. Результаты проведенных клинических исследований показали, что применение Тигециклина не уступает по безопасности и эффективности Имипенему + Циластатину. Нельзя не отметить, что в случае других проведенных рандомизированных контролируемых исследований спектр действия и эффективность Тигециклина были сопоставимы комбинации Азтреонама и Ванкомицина. Kl. pneumoniae, выделенная от больных с третичным перитонитом, не только в 100 % является продуцентом БЛРС, но также отмечается её крайне высокая ассоциированная устойчивость и к антибактериальным препаратам других групп — аминогликозидам (86,7% ), фторхинолонам (82,6 %). К сожалению, сохраняющаяся in vitro некоторая чувствительность продуцентов БЛРС к ингибиторзащищенным пенициллинам и цефалоспоринам не имеет клинического значения, и указанные препараты не могут быть рекомендованы для лечения больных с этим возбудителем.

Выделение от больных с третичным перитонитом ванкомицинрезистентных штаммов энтерококков (Enterococcus faecium) перешло из категории предполагаемого будущего в факт реальности. Если в отношении золотистого стафилококка (S. aureus), других стафилококков (эпидермальный, сапрофитный и другие, так называемые коагулазонегативные стафилококки — СNS) мы имеем несколько абсолютно эффективных препаратов и можем среди них выбирать тот препарат, который оптимально соответствует клинической ситуации, то в отношении нозокомиальной энтерококковой интраабдоминальной инфекции остаются 100 % активными только Линезолид и Тигециклин. При анализе антибиотикорезистентности S. aureus выявлено, что в 72,4 % это метициллинрезистентные штаммы (аналогичная ситуация и с другими видами стафилококков, актуальных для третичного перитонита, — эпидермальный стафилококк, сапрофитный стафилококк и другие, составляющие группу коагулазонегативных стафилококков). Все основные вышеперечисленные возбудители, выделенные от пациентов с третичным перитонитом, обладают крайне высокой резистентностью к антибактериальным препаратам.

Последнее позволяет в качестве эмпирической антибактериальной терапии рекомендовать к использованию резко ограниченный перечень препаратов. Терапия Комбинация антисинегнойного карбапенема (Имипенем или Меропенем) и Ванкомицина; комбинации ингибиторзащищенных пенициллинов или цефалоспоринов (Пиперациллин + Тазобактам, Цефоперазон + Сульбактам) и Ванкомицина; комбинация Тигециклина с антисинегнойным препаратом (к примеру, Амикацин или Цефтазидим) при высокой частоте выделения синегнойной палочки. Для оптимизации проводимой эмпирической антибактериальной терапии рекомендуется использовать препараты в максимально разрешенных дозировках и в оптимальном режиме введения, для бета-лактамных антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы) это продленные внутривенные инфузии. Более того, ввиду крайне высокого уровня антибиотикорезистентности наиболее значимых возбудителей, как Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumanii, в настоящее время в качестве эмпирической антибактериальной терапии третичного перитонита, вызванного указанными возбудителями, рекомендуется использовать комбинации как минимум двух наиболее активных в отношении этих микроорганизмов антибактериальных препаратов.

При преобладании в спектре Ps. aeruginosa оптимально применение Полимиксина, который, по результатам микробиологических исследований, сохраняет максимальную активность в отношении панрезистентных грамотрицательных микроорганизмов в комбинации с другим антисинегнойным препаратом, в случае Acinetobacter baumanii рекомендуется применение Тигециклина в комбинации с Цефоперазоном и Сульбактамом. Более того, только Тигециклин и Полимиксин являются препаратами выбора в случае терапии карбапенеморезистентных штаммов не только Ps. aeruginosa (только Полимиксин) и Acinetobacter baumanii, но и в отношении энтеробактерий, продуцентов МБЛ. Сдерживающим фактором широкого применения Полимиксина является узкий спектр активности (только грамотрицательные микроорганизмы: кишечная палочка, клебсиелла, энтеробактер и синегнойная палочка), крайне высокая токсичность препарата (особенно актуальна нефротоксичность, нейротоксичность), отсутствие доступных форм препарата (в РФ доступна только форма для ингаляционного применения).

Мало клинических исследований по применению Полимиксина — доступны только результаты ретроспективных наблюдений и отдельные сообщения. В отличие от Полимиксина, данные РКИ по применению Тигециклина позволяют сделать вывод о благоприятном профиле безопасности последнего. Наиболее частые нежелательные явления, скорее, неприятны, чем опасны. Не отмечено статистически значимых различий по частоте отмены терапии вследствие развития побочных эффектов в группах, получавших Тигециклин и препараты сравнения. Важными аспектом безопасности Тигециклина является возможность его применения у больных с почечной недостаточностью без коррекции дозы. Фармакологический профиль Тигециклина позволяет назначать его пациентам с сопутствующими заболеваниями, требующими применения разных лекарственных препаратов, так как он имеет низкий потенциал лекарственных взаимодействий. Для оптимизации эмпирической стартовой терапии третичного перитонита необходимо особое внимание уделять выполнению бактериоскопии нативного мазка-отпечатка содержимого брюшной полости с окрашиванием по Граму.

Данная методика в течение 2 ч позволяет дифференцировать грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы, кокки или палочки. Более того, в ряде случаев в мазке видно расположение микроорганизмов: гроздья или цепочки кокков (то есть стафилококки или стрептококки), попарное расположение кокков (диплококки), грамположительные палочки с булавовиднозакругленными концами (клостридии) и т. д. Результаты этого простого, но эффективного исследования позволяют приблизить эмпирическую антибактериальную терапию к этиотропной. Уровни показателей антибиотикорезистентности тех или иных основных нозокомиальных возбудителей разнятся от отделения к отделению, от стационара к стационару. Отражая имеющуюся общую тенденцию к нарастанию уровня антибиотикорезистентности, окончательно говорить о достоверных количествах штаммов с проблемной антибиотикочувствительностью, сравнивать цифры по разным стационарам не представляется возможным ввиду разного уровня обеспечения микробиологической службы в различных медицинских учреждениях, отсутствия единой референтной системы идентификации проблемных возбудителей. Только налаживается система генотипирования наиболее актуальных для стационара возбудителей нозокомиальных инфекций, направленная на выделение таких штаммов, эпидемиологическое отслеживание путей возникновения, накопления и их распространения в медицинских учреждениях, что важно для краткосрочного прогноза течения заболевания у пациентов и для долгосрочных прогнозов лечения нозокомиальных инфекций.

Терапия Комментировать
+ 2 -