Влияние метода отбора материала на статистический результат — вывод об этиологической неоднородности болезни

У термина «болезнь» есть много синонимов, в том числе заболевание, недуг, расстройство, патология и другие. Все они описывают любое внешнее или внутреннее изменение, которое мешает нормальному функционированию организма человека. Существует множество обязательных факторов, которые необходимы для того, чтобы человек оставался здоровым. Среди них чистые воздух и вода, правильный рацион питания, соблюдение правил личной гигиены, адекватные физические нагрузки и др.

Влияние метода отбора материала на статистический результат — вывод об этиологической неоднородности болезни

Из сказанного выше очевидно, что если статистические методы для оценки различных генетических параметров применять к совокупностям, гетерогенным по этиологии, то невозможно делать определённые выводы относительно многих генетических проблем. Если для установления типа наследования болезни сузить рамки отбора семей диагнозом у пробанда только ядерной шизофренией, наличием семейного отягощения, а также учитывать не только постановку диагноза «шизофрения» у родственников первой степени родства, но и другие проявления «поля действия гена», то получим более точный ответ о типах наследования. Так, вышеприведенные 16 семей являлись частью материала из 52 семей, отобранных с учётом этих условий. Среди сибсов пробандов (родственники, о которых возможно получение наиболее достоверных сведений) процент «поражённых» оказался почти полностью совпадающим с ожидаемым для аутосомно-доминантного типа наследования: 55,6%. Он также значителен для родителей (29,9%) и детей (39,6%) пробандов (коррекция по возрасту не проводилась, так как в данном случае не была существенной). Информация по родителям и детям обычно менее достоверна, так как болезнь может проявляться как в раннем, так и в более позднем возрасте, поэтому даже проведение коррекции по возрасту в совокупном материале не исключит ошибку. Часть данных по родителям утрачивается в случае ранней смерти последних, поэтому о заболевании некоторых родителей приходится судить по анамнестическим и архивным данным, что снижает их достоверность по сравнению с личным наблюдением. В приведенном материале оказалось почти 30% поражённых родителей пробандов, что с высокой вероятностью свидетельствует о доминантном типе наследования болезни. Эта цифра, кроме того, согласуется с данными о примерно 40%-ной пенетрантности генов шизофрении по материалам изучения близнецов, хотя она также может свидетельствовать и о присутствии в суммарном материале семей с рецессивным типом наследования, когда ожидаемый процент поражения родителей равен нулю. Так, если подсчитать число заболевших потомков от браков между поражённым и здоровым родителями в семьях, отягощенных шизофренией (то есть в семьях, отобранных по структуре браков, характерных для доминантных случаев), то получим следующее: всего таких браков было 76, от них потомков — 291, из них больных — 148 или 50, 8%. Эта цифра не нуждается в комментариях.

То, что пенетрантность генов шизофрении варьирует от семьи к семье, обнаруживается при изучении потомства от браков, в которых оба родителя здоровы. Браков такого типа в данном материале было 27. От них имелось 116 потомков, в том числе больных шизофренией было 54 или 46,5%. Эта цифра, как и первая, очевидно, соответствует мономерно-доминантному расщеплению, и показывает, что в числе «непоражённых» родителей (проскоки в поколениях) имеются носители мутаций в скрытом виде. Но подчеркнём ещё раз, что в этой выборке присутствовали семьи, уже отобранные по признаку наличия повторных поражённых, а также наличия у пробандов ядерных форм шизофрении, то есть особенно тяжёлого течения и обусловленных высоко экспрессивными и высокопенетрантными мутациями. Вместе с тем, в приведенном материале имелись семьи с высоко вероятным рецессивным типом наследования по картине родословной (непораженные родители, наличие кровного родства родителей и секундарных случаев заболевания среди сибсов пробандов). Таких семей было всего три. Всего потомков от браков двух здоровых родителей было 14, из них поражённых — 5, то есть 35,7%. Это также превышает ожидаемый для рецессивного типа наследования процент поражения потомства (25%), что свидетельствует о присутствии и в этой группе семей с низкопенетрантным доминантным наследованием.

Таким образом, в приведенном материале из городской психиатрической клиники преобладают больные шизофренией из семей, отягощённых доминантными мутациями с различными полями действия и типами течения болезни. Для сравнения, в материале Г. В. Скобло (1975, 1979), собранном в Пушкинском районе Азербайджана и состоящем из 58 больных шизофренией, оказалось следующее: 14 семей с наличием отягощения и 24 семьи, в которых больные шизофренией представляли собой спорадические случаи. При этом, первую группу семей с наличием повторных случаев шизофрении составили 8 семей с чётко установленным доминантным наследованием шизофрении, причём пенетрантность генов варьировала от стопроцентной до сорокапроцентной в разных семьях. В трёх семьях тип наследования трактовался как аутосомно-рецессивный, а в других трёх — остался неопределённым. Обращало на себя внимание, что преобладание доминантного типа наследования шизофрении обнаруживалось в высоко инбредной популяции, где теоретически можно было ожидать значительную долю семей с рецессивным типом передачи. Подобное установил и Mitsuda (1967) в Японии в популяции с подобной высокой частотой традиционного кровного родства. Более того, путём тщательного сопоставления клинических проявлений болезни между семьями Г. В. Скобло удалось установить значительную клиническую однородность заболевания у членов одной семьи даже при сравнительно отдалённом родстве больных по родословной: сходство проявления касалось типа течения болезни, возраста манифестации (кроме случаев рекуррентной шизофрении), времени наступления и характера дефекта, клиники ремиссий. В каждой семье выступала специфическая симптоматика, благодаря чему было возможно выделить несколько «семейных» форм болезни в данной популяции. Следует отметить, что в семьях выявлялись не только специфические манифестные формы, но и случаи с психопатоподобной и неврозоподобной симптоматикой, а также своеобразные случаи слабоумия. При этом структура психопатологических особенностей у этих лиц отличалась сходством с таковой у пробанда-шизофреника и также носила черты характерной семейной специфичности. Эти лица рассматривались как носители семейно-специфичной мутации с неполнопенетрантным проявлением.

В популяции туркмен-теке (Л. Г. Калмыкова и др., 1985) в числе 26 семей больных шизофренией с наличием секундарных случаев оказалось 12 семей с достоверно аутосомно-доминантным типом наследования, 9 — с вероятно доминантным (отягощение в двух поколениях), 3 — с вероятно аутосомно-рецессивным типом наследования (пробанды от кровно-родственных браков здоровых родителей); в двух случаях тип наследования не был определён из-за неполноты данных родословных. Также было отмечено внутрисемейное сходство по картине психоза. В этом материале риск поражения родственников первой степени родства вычислялся по методу Вайнберга с поправкой на «опасный» возраст заболевания (от 15 до 70 лет). Он оказался в целом материале для родителей, сибсов и детей равным 24,2%-75,5%-33,3% соответственно, тогда как для группы семей с достоверно доминантным наследованием: 47,0%-63,6%-40,0% соответственно. Высокая средняя цифра показывает возможную и вполне объяснимую гипердиагностику среди сибсов пробандов.

Итак, можно видеть несколько факторов, благодаря которым в суммарных материалах семей с шизофренией обычная статистика не обнаруживает чётких менделевских типов расщепления. Среди них — варьирующие от семьи к семье пенетрантность и экспрессивность генов, влияющие на характер диагноза, а также смешение в материалах семей с различными типами наследования и субъективный подход к диагностике. Существует ещё одно явление, которое искажает статистику и нередко преподносит клиницистам сложные дилеммы — это фенокопии шизофрении и других психозов. Ниже проблема фенокопий будет рассмотрена более подробно. Здесь же отметим, что наиболее близкую к истинной роли генетических факторов картину можно получить только при помощи тщательного анализа индивидуальной родословной с клиническим изучением максимально возможного числа родственников пробанда.

Обратим внимание также на показатели демографического характера в упомянутых материалах. Прежде всего, это показатели плодовитости больных шизофренией и их родственников. Так, в материале по населению Туркмении было установлено, что средняя детность больных шизофренией составляет 4,18 против 6,17 контроля. Важно, что средняя детность сибсов пробандов оказалась ещё более пониженной против нормы и составляла 2,95. Средняя детность в семьях больных шизофренией составляла 3,53, что вдвое ниже средней популяционной. Подобная картина получена и Г. В. Скобло (1975) по населению Азербайджана. Так, 38% больных шизофренией вообще не имели своей семьи, по сравнению со стопроцентной брачностью контрольной популяции. Среднее число детей у больных шизофренией составляло 3,6 против 5,6 контроля. Особенно низкий коэффициент плодовитости оказался у больных злокачественными формами шизофрении (средняя детность 1,5). Сходные данные представлены во многих материалах (Lindelius, 1970; Stevens, 1982; Böök, 1953; Erlenmeyer-Kimling, 1968; Rainer, 1966; Л. М. Шмаонова с соавт., 1976). Другими словами, постоянно отмечается отрицательное действие отбора на носителей «генов шизофрении». Эти мутантные гены регулярно выбывают из любых популяций человека. В этой связи не подтверждается гипотеза Гексли, объяснявшая сохраняющуюся постоянно высокую частоту шизофрении в популяциях (около 1%) сверхдоминированием, то есть повышенной плодовитостью носителей генов. Сохраняет своё значение допущение, что компенсация постоянной убыли мутантных генов из популяции обеспечивается давлением мутационного процесса. И далее: при указанной частоте шизофрении в популяции, частота мутирования условного индивидуального гена этой болезни составит примерно 2х10–3 в гамету за поколение. Но мало того, что такое высокое давление мутаций на один ген (или локус) несовместимо ни с жизнью индивида, ни с жизнью вида, уже показано, что оно вообще не представлено в природе: для относительно частых наследственных болезней человека, таких, как гемофилия, частота мутирования идивидуального гена оказалась равной 1х10–5 (Morton e. a., 1956), а для относительно редких болезней (см. Stevenson, Kerr,1967) частота мутаций в гамету за поколение составила 1х10–6–1х10–7. Сопоставление этих значений позволяет видеть, что высокую частоту шизофрении, а в равной мере и других сравнительно частых болезней, нельзя объяснить давлением мутационного процесса на один локус в геноме человека. (Эта проблема рассмотрена в работах В. П. Эфроимсона, 1968; М. Е. Вартаняна, 1970; В. П. Эфроимсона, Л. Г. Калмыковой, 1970; В. П. Эфроимсона, М. Г. Блюминой, 1978; Л. Г. Калмыковой, 1970,1974, 1975,1976; Л. Г. Калмыковой, В. А. Дюкова, и др.,1985; Л. Г. Калмыковой, Е. Р. Захаровой, 1974; Л. Г. Калмыковой, Чмалёвой, 1975).

Сказанное означает, что высокая частота болезни в популяции поддерживается давлением мутаций не на один, а на многие локусы в геноме. Уже этого достаточно, чтобы априори считать генетически гетерогенной любую относительно частую наследственную болезнь. Это же является главной причиной клинического разнообразия форм в пределах одной нозологической группы. Если учесть, что крайняя редкость мутирования индивидуального гена означает очень малую вероятность строго повторного совпадения точковых мутаций у двух неродственных лиц, то это ещё более усиливает степень генетической гетерогенности в пределах любой нозологии.

Анализ механизмов наследственной гетерогенности на примере болезней нервной системы показал (Л. Г. Калмыкова, 1970, 1976), что полиаллелия и полилокусность в генетической природе наследственных болезней закономерны. Популяционно-генетические исследования показали преимущественно территориально ограниченное распространение вновь возникающей мутации в популяции (высокая степень эндогамных браков свидетельствует о преобладающем значении генетико-автоматических процессов в распространении мутаций). В исследованиях, посвящённых этой проблеме (Г. В. Скобло,1979; В. А. Дюков,1979; Л. Г. Калмыкова с соавт.,1985) по шизофрении и маниакально-депрессивному психозу, найдены убедительные подтверждения моногенного наследования и наследственной гетерогенности этих заболеваний человека. Хотя в настоящее время нет доказательств этого на биохимическом уровне, но по клинико-генетическим данным можно допускать, что некоторые случаи шизофрении с неуклонным прогрессированием и быстрым наступлением психического дефекта относятся к категории болезней накопления с постепенной дегенерацией клеток в результате накопления в них патологических метаболитов (как при липидозах). Возможно, что в ряде случаев шизофрении имеет место общая токсическая реакция с более или менее выраженным ответом демиелинизацией волокон, как при порфириях. Возможно, что ряд случаев шизофрении обусловлен недостаточностью ферментных систем аминокислотного метаболизма, на что указывает повышенная частота психических расстройств среди гетерозигот по фенилкетонурии, гомоцистинурии и других; возможно, что определённую группу больных шизофренией составляют лица с первичным нарушением функций нейромедиаторов, транспортных ферментных систем; но большая доля обусловлена мутационными нарушениями структурных генов, контролирующих специфику рецепторного аппарата, чему соответствует преобладание доминантного наследования и ограниченные поля действия в пределах структур головного мозга.

Заболевания Комментировать
+ 1 -

Почему люди болеют?



Только некоторые заболевания, такие как грипп или ветряная оспа имеют инфекционную природу и считаются заразными. Микроорганизмы, вызывающие эти заболевания, называются патогенными агентами и включают в себя различные разновидности бактерий, вирусов и простейших грибов. Инфекционные заболевания могут передаваться воздушно-капельным путем, при контакте с зараженными патогенными агентами поверхностями, через загрязненную воду и продукты питания, с укусами насекомых и другими путями.



Отдельную группу инфекционных заболеваний, занимают болезни, передающиеся при сексуальном контакте. Соблюдение мер личной гигиены, изменение образа жизни и профилактические мероприятия помогают предотвратить распространение инфекций. Изучением механизмов распространения инфекционных заболеваний и разработкой мер их профилактики занимается наука эпидемиология.



Вторая группа болезней, включающая в себя такие патологии, как сердечно-сосудистые заболевания, некоторые формы рака, психические расстройства и другие, имеет неинфекционный характер. Многие неинфекционные болезни частично или полностью обусловлены генетическим фактором и могут передаваться по наследству.



Социальными детерминантами здоровья называются социальные условия, в которых проживают люди и которые определяют их здоровье. Как правило, развитие болезней тесно связано с социальными, политическими и экологическими условиями. Социальные детерминанты здоровья были признаны Всемирной организацией здравоохранения как факторы, в значительной мере влияющие на коллективное и личное благополучие людей.



Когда причины заболеваний были не до конца понятны, болезнь обрастала мифами, причинами ее развития считались все факторы, которые общество считало в тот момент негативными. Например, бактериальная природа туберкулеза была обнаружена в 1882 году. До этого же врачи называли причинами болезни наследственность, сидячий образ жизни, распущенность в сексуальных отношениях, злоупотребление жирной пищей и алкоголем, буквально перечисляя все социальные беды своего времени.



Какие причины вызывают болезни?



Причиной инфекционных заболеваний является попадание патогенного агента в организм человека. Существует несколько путей передачи инфекции:




  • Воздушно-капельный путь – возбудитель инфекции попадает в организм человека вместе с мельчайшими капельками слюны и слизи, выделяемыми в воздух больным человеком.

  • Фекально-оральный – инфицирование происходит при употреблении в пищу продуктов, зараженных патогенными микроорганизмами.

  • Контактно-бытовой – человек заражается инфекцией при непосредственном контакте с больным человеком, либо с бытовыми предметами, зараженными инфекцией.

  • Трансмиссивный – болезнь передается вместе с живым переносчиком. Примерами трансмиссивного пути передачи являются укусы насекомых и внутриутробная инфекция.



Неинфекционные заболевания не могут распространяться непосредственно от одного человека к другому. Чаще всего они обусловлены генными мутациями.



Образ жизни также является влияющим фактором. Чаще болеют люди, ведущие малоподвижный образ жизни, злоупотребляющие табаком и алкоголем и неправильно питающиеся.



Что такое симптомы заболеваний?



Симптом – представляет собой проявление необычного состояния или болезни. Симптомы могут быть субъективными или объективными. Субъективный симптом испытывается пациентом и не может наблюдаться врачом. Например, парестезия, относится к субъективным симптомам, так как врач не может знать, испытывает ли пациент покалывания в конечностях. Об этом может сказать только сам пациент. В это же время эритема является объективным симптомом (признаком) – врач может увидеть и оценить степень покраснения кожи.



Зачастую симптомы и признаки являются неспецифичными, но их регулярное повторение и определенные комбинации при определенных болезнях являются основной для постановки диагноза. Иногда симптомы могут однозначно указывать на болезнь. В этом случае говорят о патогномоничных симптомах. Этим же термином также описываются некоторые физиологические состояния вне контекста заболевания, например, когда речь идет о беременности.



Самые распространенные виды заболеваний



В мире существует огромное количество заболеваний. Некоторыми болезнями болеют определенные группы людей, например, малярией болеют люди, проживающие в тропических странах, корью и ветряной оспой болеют преимущественно дети, а гемофилией страдают только мужчины, в то время как женщины являются лишь носителями болезни. Однако существуют заболевания, которыми страдают большие группы людей, вне зависимости от пола, возраста и места проживания. Самыми распространенными видами болезней являются:



Сердечные заболевания и болезни легких



От болезней сердца и сосудов ежегодно в мире умирает свыше 17 миллионов человек. Самими распространенными причинами смерти являются инфаркт, ишемическая болезнь сердца и застойная сердечная недостаточность. Легочные заболевания, а именно хроническая обструктивная болезнь легких, также ежегодно уносит миллионы жизней. Основной причиной развития этих болезней является несоблюдение здорового образа жизни: курение, злоупотребление алкоголем, неправильное питание и недостаточная физическая активность.



Гематологические и аутоиммунные заболевания



Огромное количество людей ежегодно обращаются в больницы с заболеваниями крови. Анемия является одним из самых часто диагностируемых гематологических заболеваний. Около 10-15% людей во всем мире страдают аутоиммунными заболеваниями. Среди них самыми распространенными являются сахарный диабет 1 типа, ревматоидный артрит и псориаз. Чаще всего аутоиммунные заболевания имеют генетическую природу.



Рак



Рак является серьезной проблемой современного общества. Каждый день от рака в мире умирает огромное количество людей, и с каждым годом эта пугающая статистика только увеличивается. Самой распространенной формой онкозаболеваний у женщин является рак груди. У мужчин чаще всего диагностируется рак простаты, однако умирают они преимущественно от рака легких. Эта же форма рака, по данным ВОЗ, является основной причиной смерти у обоих полов. Точные причины развития раковых опухолей до сих пор неизвестны. Ученые предполагают, что такие факторы как вредные привычки, работа на вредных производствах и наследственность могут увеличивать вероятность возникновения злокачественного процесса.



Травмы



Травмы также являются причиной большого количества смертей среди населения. Риск различного типа травм зависит от возраста. Например, бытовые травмы, отравления и ожоги угрожают, прежде всего, детям в раннем детстве, пожилые люди чаще получают травмы опорно-двигательного аппарата осенью и зимой (в период гололеда), травмам в результате дорожно-транспортных происшествий подвержены в равной степени люди всех возрастов.



Болезни мозга и заболевания нервной системы



Данные заболевания могут проявляться в любом возрасте. Недостаток фолиевой кислоты в организме беременной женщины может привести к развитию у плода аномалий, которые в последствие приводят к тяжелым осложнениям со стороны нервной системы. Эпилепсия чаще всего поражает подростков. Такие хронические заболевания, как болезнь Альцгеймера, синдром Хантингтона и шизофрения развиваются во взрослом возрасте на фоне необратимых физиологических изменений в головном мозге.



Болезни эндокринной системы



Эндокринные железы выделяют в кровь гормоны, которые влияют на жизненно важные функции организма. Гормональный дисбаланс может стать причиной серьезных проблем со здоровьем. Например, сахарный диабет возникает, если поджелудочная железа перестает вырабатывать достаточное количество инсулина – гормона, который отвечает за переработку глюкозы в организме. Больные сахарным диабетом вынуждены каждый деть делать анализы крови на содержание сахара в крови и при его переизбытке делать инъекции инсулина. Гипертиреоз (нарушение функции эндокринной железы) и синдром Иценко-Кушинга также являются примерами эндокринных заболеваний.



Инфекционные и паразитарные заболевания



По данным Всемирной организации здравоохранения, от различных инфекционных заболеваний во всем мире умерло большее количество людей, чем по любой другой причине. Ранее эпидемии, вызванные вирусами, бактериями и паразитами уносили миллионы жизней. В настоящее время проводится активная профилактика заболеваний, вызванных инфекциями, что препятствует их бесконтрольному распространению.



Болезни, связанные с беременностью и родами



Одной из главных причин смерти новорожденных является синдром внезапной детской смертности. Причины его развития до сих пор остаются неизвестными. Количество умерших детей в различных странах варьирует в зависимости от темпа рождаемости и плотности населения, но, по усредненной статистике, от СВДС умирает 1-2 ребенка из тысячи. Кроме этого, заболевания детей при рождении развиваются вследствие внутриутробной инфекции, асфиксии плода, заражения внутрибольничной инфекцией и др.



Наследственные заболевания



Наследственные патологии могут развиваться в результате изменения в одном гене, как, например, серповидно-клеточная анемия или синдром Дауна, или быть результатом комплексных мутаций – дефект нервной трубки, дисплазия тазобедренного сустава и другие болезни. Наследственными могут быть и кожные заболевания. К ним относятся ихтиоз, псориаз, витилиго и диффузный нейродермит.



Болезни, обусловленные негативными экологическими факторами



Негативное воздействие факторов окружающей среды может быть немедленным, например, множественные смерти людей, связанные с аномальным повышением или понижением температуры. Другие же, такие как меланома (рак кожи), могут развиваться годами.



Лечение заболеваний



За долгие годы развития медицины было разработано огромное количество методов лечения заболеваний. К ним относятся:




  • Медикаментозная терапия – лечение заболеваний и снижение выраженности их симптомов с помощью лекарственных средств. Современные лекарства выпускаются в различных формах – таблетках, растворах для инъекций, мазях, растирках, ингаляторах и др.

  • Хирургическое лечение – удаление части или всего пораженного заболеванием органа или ткани, а также установка имплантатов и трансплантация органов. Хирургия активно применяется для лечения болезней сердца и сосудов, онкологических заболеваний, врожденных патологий и других болезней.

  • Физиотерапия – в основном применяется для лечения болезней опорно-двигательного аппарата. Данный метод лечения основан на применении физических упражнений для снижения ригидности суставов и укрепления мышечного корсета.

  • Лучевая терапия – применяется для лечения онкологических заболеваний. Для уничтожения раковых клеток используются радиоактивные лучи. Источник излучения может быть расположен как на некотором расстоянии от тела человека, так и размещен в непосредственной близости от опухоли внутри тела (брахитерапия).



Кроме этого, существует множество терапевтических методик, таких как аппаратное лечение, фитотерапия, курортотерапия, мануальная терапия и других, выбор которых зависит о специфики заболевания.


еще