Антиагрегант. Клопидогрел - пролекарство, селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АД... ещё
Зилт инструкция по применению препарата, описание, аналоги, производители, действие, показания, противопоказания, побочные действия.
Инструкция применения препарат Зилт
АТХ, Фармокологическое действие, Производители, Фармокинетика, Дозировки, Побочные действия, Передозировка, Взаимодействие, Беременность, Хранение, Показания, Противопоказания, Особые указания, Почки, Печень, Отпуск
АТХ
Клопидогрел
Фармокологическое действие
Антиагрегант. Клопидогрел - пролекарство, селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором на тромбоцитах и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa, таким образом, предотвращая АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Для развития действия необходима биотрансформация клопидогрела. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, блокируя активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Клопидогрел действует необратимо за счет изменения конфигурации рецептора АДФ. Поэтому тромбоциты, подвергшиеся действию клопидогрела, остаются инактивированными в течение всего периода их жизни- восстановление нормальной функции тромбоцитов возможно со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
При ежедневном применении клопидогрела в дозе 75 мг с первого дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии при приеме дозы 75 мг/сут агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходным значениям, обычно, через 5 дней после отмены лечения.
Производители
КРКА, д.д., Ново место
Фармокинетика
Всасывание
Клопидогрел быстро всасывается. Однако плазменные концентрации неизмененного препарата через 2 ч очень низкие, ниже порога определения (2.2-2.5 нг/л). Всасывание составляет не менее 50% по данным почечной секреции метаболитов клопидогрела.
Распределение и метаболизм
Клопидогрел активно метаболизируется в печени, а основной метаболит, фармакологически неактивный - производное карбоксиловой кислоты, составляет около 85% циркулирующего в плазме крови вещества. Cmax метаболита (примерно 3 мг/л после многократного приема внутрь в дозе 75 мг) достигаются примерно через 1 ч после приема внутрь. Клопидогрел является пролекарством. Активный метаболит, тиоловое производное, образуется путем окисления клопидогрела до 2-оксо-клопидогрела и последующего гидролиза. Окисление клопидогрела происходит преимущественно с помощью изоферментов 2В6 и 3А4 цитохрома Р450 и, в меньшей степени, - изоферментами 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиоловый метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя их агрегацию. Этот метаболит в плазме не определяется. Фармакокинетика основного циркулирующего метаболита имеет линейный характер в диапазоне доз клопидогрела от 50 до 150 мг.
Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит in vitro обратимо связываются с белками плазмы (98% и 94% соответственно).
Выведение
В течение 120 ч после приема внутрь 14С-меченного клопидогрела примерно 50% выводится почками и 46% - через кишечник. T1/2 основного циркулирующего метаболита после приема одной дозы и приема повторных доз - 8 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут плазменные уровни основного циркулирующего метаболита у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК от 5 до 15 мл/мин) ниже, чем у пациентов с умеренно тяжелыми нарушениями функции почек (КК от 30 до 60 мл/мин) и у здоровых добровольцев. Хотя ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов с почечной недостаточностью тоже было ниже (25%), чем у здоровых лиц, удлинение времени кровотечения было таким же, как и у здоровых добровольцев, принимавших клопидогрел 75 мг/сут. Кроме этого, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.
Фармакодинамика и фармакокинетика клопидогрела оценивались в исследованиях с однократными и повторными дозами у здоровых добровольцев и у пациентов с циррозом печени (класс А или В по классификации Чайлд-Пью). Ежедневное применение в течение 10 дней клопидогрела в дозе 75 мг/сут было безопасным и хорошо переносилось. Cmax клопидогрела (при однократном и повторном применении) у пациентов с циррозом печени были во много раз выше, чем у здоровых добровольцев. Тем не менее, плазменные концентрации основного циркулирующего метаболита и АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов, а также время кровотечения были сопоставимыми между группами.
Различий в показателях агрегации тромбоцитов и времени кровотечения между лицами пожилого возраста и молодыми не наблюдалось.
Фармакокинетика активного метаболита у отдельных групп пациентов не изучена.
Фармакогенетика
Несколько полиморфных ферментов системы Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование, как активного метаболита, так и промежуточного метаболита - 2-оксоклопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и изофермента CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% представителей европеоидной расы и в 99% среди представителей монголоидной расы. Другие аллели, связанные со сниженным метаболизмом, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7, *8, но они редко встречаются в общей популяции.
Дозировки
Внутрь, независимо от приема пищи. Для профилактики тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий - по 75 мг 1 раз в сутки. У больных с инфарктом миокарда лечение можно начинать с первых дней по 35-й день инфаркта миокарда, а у больных с ишемическим инсультом - в сроки от 7 дней до 6 месяцев после ишемического инсульта. Для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) - начинают с однократного приема нагрузочной дозы - 300 мг, а затем принимают по 75 мг/сут (в сочетании с АСК в дозах 75-325 мг/сут, рекомендуемая доза - 100 мг/сут). Максимальный благоприятный эффект наступает через 3 мес. Курс лечения до 1 года. Для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) - по 75 мг/сут с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с АСК и тромболитиками (или без тромболитиков). Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 нед. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. У пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 возможно уменьшение эффекта клопидогрела. Оптимальный режим дозирования у таких пациентов не установлен. Опыт применения у пациентов с ХПН или умеренной степенью печеночной недостаточности ограничен.
Побочные действия
Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ): очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до 1/1000 до 1/10 000 до <1/1000), очень редко (от <1/10 000, включая отдельные сообщения).
Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия, удлинение времени кровотечения- редко - нейтропения, в т.ч. тяжелая- очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.
Со стороны нервной системы: нечасто - внутричерепные кровоизлияния (имеются сообщения о нескольких случаях с летальным исходом), головная боль, парестезии, головокружение- очень редко - галлюцинации, спутанность сознания.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит, артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы: очень редко - кровотечение из дыхательных путей (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боль в животе, диспепсия- нечасто - язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм- очень редко - желудочно-кишечные и забрюшинные кровотечения иногда с летальным исходом, панкреатит, колит (включая язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит, нарушения показателей функции печени, гепатит, острая печеночная недостаточность.
Со стороны кожных покровов: нечасто - сыпь, кожный зуд, кожные кровоизлияния (пурпура)- редко - буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай- очень редко - геморрагии.
Со стороны костно-мышечной системы: редко - скелетно-мышечные кровотечения (гемартрозы), артрит, артралгия, миалгия.
Со стороны мочеполовой системы: нечасто - гематурия- редко - гломерулонефрит, повышение уровня креатинина.
Со стороны органов чувств: нечасто - внутриглазные кровоизлияния (конъюнктивальные, ретинальные).
Аллергические реакции: очень редко - сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, кровоточивость послеоперационных ран.
Прочие: редко - лихорадка.
Передозировка
Симптомы: удлинение времени кровотечения, геморрагические осложнения. Лечение: остановка кровотечения, переливание тромбоцитарной массы.
Взаимодействие
Одновременное применение клопидогрела и пероральных антикоагулянтов не рекомендуется (возможно усиление интенсивности кровотечений).
Одновременное применение клопидогрела и блокаторов IIb/IIIa-рецепторов требует осторожности у пациентов с повышенным риском кровотечений (при травмах, хирургических вмешательствах или при других патологических состояниях, требующих одновременного приема ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa).
Ацетилсалициловая кислота (АСК) не влияет на вызванное клопидогрелом подавление агрегации тромбоцитов, индуцированное АДФ, но клопидогрел потенцирует действие АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный прием АСК в дозе 500 мг 2 раза/сут в течение одного дня существенно не удлиняет времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК возможно, и приводит к повышению риска кровотечений. Учитывая это, следует соблюдать осторожность при одновременном приеме этих препаратов, хотя в клинических исследованиях пациенты принимали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК в течение одного года.
По данным клинического исследования у здоровых лиц при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина, а также не изменялось антикоагулянтное действие гепарина. Совместное применение гепарина не оказывало влияния на подавление агрегации тромбоцитов клопидогрелом. Возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином, приводящее к увеличению риска кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибринспецифических или неспецифических тромболитиков и гепарина оценивалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений оказалась сопоставима с таковой частотой при одновременном применении тромболитиков, гепарина с АСК.
По данным клинического исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые желудочно-кишечные кровотечения. Тем не менее, ввиду недостатка исследований по взаимодействию с другими НПВП в настоящее время неизвестно, повышается ли риск желудочно-кишечных кровотечений для всех НПВП. Поэтому одновременную терапию НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, и клопидогрела следует проводить с осторожностью.
Другая комбинированная терапия: было проведено несколько клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяющимися лекарственными препаратами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия.
- при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином, клинически значимого фармакодинамического взаимодействия выявлено не было-
- фармакодинамическая активность клопидогрела существенно не изменялась при совместном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами-
- фармакокинетика дигоксина или теофиллина не изменялась-
- антацидные средства не влияют на степень всасывания клопидогрела-
- фенитоин и толбутамид безопасно сочетаются с клопидогрелом. Однако, возможно ингибирование активности цитохрома Р450 с помощью изофермента 2С9 карбоксильным метаболитом клопидогрела. Потенциально это может приводить к повышению плазменных концентраций препаратов, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются цитохромом Р450 2С9-
- помимо специфических взаимодействий с лекарственными препаратами, описанными выше, другие исследования не проводились. Тем не менее, у пациентов, участвующих в клинических исследованиях с клопидогрелом, и одновременно принимавших диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa не было выявлено клинически значимых взаимодействий.
Беременность
Поскольку клинические данные о применении клопидогрела при беременности отсутствуют, препарат не рекомендуется применять при беременности. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на беременность, развитие эмбриона/плода, течение родов или постнатальное развитие.
В исследованиях на животных было доказано проникновение клопидогрела в грудное молоко. Поэтому, при необходимости терапии клопидогрелом рекомендуется прекратить грудное вскармливание.
Хранение
Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.
Показания
Профилактика тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий. В комбинации с АСК для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме: с подъемом сегмента ST при возможности проведения тромболитической терапии- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q), в т.ч. у больных, подвергающихся стентированию. Противопоказания: Гиперчувствительность, тяжелая печеночная недостаточность, острое кровотечение (в т.ч. кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние), беременность и период лактации, детский возраст до 18 лет.
Противопоказания
Гиперчувствительность, тяжелая печеночная недостаточность, острое кровотечение (в т.ч. кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние), беременность и период лактации, детский возраст до 18 лет.
Особые указания
В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции. Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения препарата кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения. Больные должны также информировать врача о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства (включая стоматологическое) или если врач назначает новое для пациента ЛС. В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (АЧТВ, число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов)- регулярно исследовать функциональную активность печени. При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза. Не рекомендуется назначать пациентам с ишемическим инсультом давностью менее 7 дней. ЛФ, содержащие гидрогенезированное касторое масло, могут вызывать диспепсию и диарею. Очень редко на фоне приема клопидогрела развивалась тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, иногда после краткосрочного применения. Состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, ассоциированной с неврологическими нарушениями, поражением почек и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура - потенциально жизнеугрожающее состояние, требующее немедленного лечения, включая плазмаферез.
Почки
С осторожностью применять препарат при нарушениях функции почек.
Печень
При печеночной недостаточности применение противопоказано.
Отпуск
Препарат отпускается по рецепту.