Противоопухолевый цитостатический препарат растительного происхождения из группы таксоидов. Актив... ещё
Таксотер инструкция по применению препарата, описание, аналоги, производители, действие, показания, противопоказания, побочные действия.
Инструкция применения препарат Таксотер
АТХ, Фармокологическое действие, Фармокинетика, Дозировки, Побочные действия, Передозировка, Взаимодействие, Беременность, Хранение, Показания, Противопоказания, Особые указания, Печень, Отпуск, Нозологическая группа
АТХ
Доцетаксел
Фармокологическое действие
Противоопухолевый цитостатический препарат растительного происхождения из группы таксоидов. Активное вещество препарата - доцетаксел - накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что приводит к нарушению фазы митоза и межфазных процессов в опухолевых клетках. Доцетаксел долго сохраняется в клетках, где достигаются его высокие концентрации. Доцетаксел активен в отношении некоторых (но не всех) клеток, продуцирующих в избыточном количестве P-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости.
In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.
Фармокинетика
Фармакокинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T1/2 4 мин, 36 мин и 11.4 ч соответственно.
Связывание с белками плазмы составляет более 95%.
Метаболизм и выведение
В течение 7 дней доцетаксел выводится с мочой и калом после окисления трет-бутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р450. Выведение с мочой составляет 6% радиоактивной дозы, с калом - 75%. Примерно 80% радиоактивного препарата, выводимого с калом, обнаружено в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизмененном виде.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.
При слабо выраженных нарушениях функции печени (АСТ и АЛТ&ge-1.5 ВГН в сочетании с повышением активности ЩФ&ge-2.5 ВГН) общий клиренс снижается на 27% по сравнению со средним показателем.
Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости. Данных о клиренсе препарата у пациентов с выраженной задержкой жидкости нет.
Дозировки
Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости, всем больным (исключая больных раком предстательной железы) до введения препарата Таксотер проводится премедикация глюкокортикостероидами, например, дексаметазон внутрь в дозе 16 мг/сут. (по 8 мг два раза в день) внутрь, в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения Таксотера. У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения Таксотера. Для снижения риска развития гематологических осложенений рекомендуется профилактическое введение колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) Таксотер вводится в виде одночасовой внутривенной инфузии каждые 3 недели. - Рак молочной железы При адъювантной терапии больных с операбельной формой рака молочной железы рекомендуемая доза Таксотера составляет 75 мг/м2 через 1 час после введения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые три недели. Всего 6 циклов. При монотерапии Таксотер вводится в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели. При комбинации с доксорубицином (50 мг/м2) или капецитабином (1250 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки в течение 2-х недель с последующим недельным перерывом) Таксотер вводится в дозе 75 мг/м2 каждые три недели. При комбинации с трастузумабом, рекомендованная доза Таксотера составляет 100 мг/м2 каждые три недели. В отношении дозы трастузумаба и способа введения препарата смотри инструкцию по применению трастузумаба.
Побочные действия
Со стороны системы кроветворения: наиболее часто - обратимая нейтропения (у пациентов не получивших Г-КСФ), в ряде случаев сопровождающаяся лихорадкой, присоединением инфекций, а иногда развитием сепсиса и пневмонии. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя длительность выраженной нейтропении (<500/мкл) также составляет 7 дней. Возможно развитие тромбоцитопении и анемии. Редко возникают кровотечения, в основном обусловленные тромбоцитопенией.
Аллергические реакции: легкие или умеренно выраженные реакции повышенной чувствительности обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии (приливы, сыпь, зуд, чувство стеснения в груди, боль в спине, одышка, лекарственная лихорадка, озноб)- крайне редко - синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона. Возможно развитие тяжелых реакций (артериальная гипотензия, бронхоспазм, генерализованная сыпь и эритема), которые исчезали после прекращения инфузии и назначения адекватной терапии.
Дерматологические реакции: алопеция, легкие и умеренно выраженные кожные реакции- редко - выраженная сыпь, сопровождающаяся зудом, или ограниченная эритема кожи ладоней и стоп с отеком и последующей десквамацией, а также отек рук, лица и груди, гипо- или гиперпигментация ногтей, онихолизис.
Со стороны обмена веществ: задержка жидкости - описаны случаи развития периферических отеков, плеврального или перикардиального выпота, асцита, увеличения массы тела. Периферические отеки обычно появляются на нижних конечностях, а затем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и более. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторном введении препарата- средние суммарные дозы Таксотера, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818.9 мг/м2 и 489.7 мг/м2 - без проведения премедикации. Однако в некоторых случаях отеки возникали во время первых курсов терапии. Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии. В редких случаях сообщалось о развитии дегидратации и отека легких.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боли в эпигастрии- колит, включая ишемический, энтероколит, перфорация желудка или кишечника- редко - желудочно-кишечные кровотечения, кишечная непроходимость. У больных, получающих монотерапию Таксотером в дозе 100 мг/м2, повышение сывороточной активности ACT, AЛT, ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови более чем в 2.5 раза превышающее ВГН, отмечается менее чем в 5% случаев. В отдельных случаях - гепатит (летальный исход наблюдался у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе).
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: периферическая невропатия в виде легко или умеренно выраженных парестезии, гиперестезии, дизестезии или боли, включая жжение. Двигательные нарушения характеризовались слабостью. В случае возникновения этих симптомов необходима коррекция дозы. Если симптомы сохраняются, то лечение следует прекратить. Очень редко - судороги, преходящая потеря сознания.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения сердечного ритма (синусовая тахикардия, мерцательная аритмия), нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, артериальная гипо- или гипертензия- редко - венозная тромбоэмболия и инфаркт миокарда.
Со стороны дыхательной системы: очень редко - острый респираторный дистресс-синдром и интерстициальная пневмония, легочный фиброз и усиление реакции на облучение.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, мышечная слабость.
Со стороны органа зрения: редко - развитие слезотечения в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезают после прекращения инфузии- очень редко, главным образом у пациентов, получающих одновременно другие противоопухолевые препараты, возможно развитие окклюзии слезного канала, приводящей к чрезмерному слезотечению.
Местные реакции: умеренно выраженные гиперпигментация, воспаление, покраснение, сухость кожи, флебит, кровоизлияние, отек вен.
Прочие: астения, одышка, генерализованные или локальные боли, включая боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца или легких.
При применении Таксотера в комбинации с капецитабином наблюдалось более частое развитие нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы, ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей /ладоней и стоп/ с последующим отеком и десквамацией), дегидратации, слезотечения, артралгии, тяжелых тромбоцитопении и анемии, гипербилирубинемии, но более редкое развитие тяжелой нейтропении, алопеции, нарушений со стороны ногтей, астении, миалгии, отеков нижних конечностей.
У пациентов в возрасте старше 60 лет, получавших комбинированную терапию Таксотером и капецитабином, по сравнению с пациентами более молодого возраста отмечается более частое развитие токсичности 3-4 степени.
У больных получавших комбинированной лечение с трастузумабом была выявлена большая частота побочных реакций и более частое развитие токсичности 4 степени, по сравнению с монотерапией Таксотером. Были выявлены случаи развития сердечной недостаточности, особенно при дополнении к терапии антрациклинов (доксорубицина или эпирубицина).
При применении Таксотера в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекционные осложнения возникают в меньшем проценте случаев при профилактическом назначении Г-КСФ.
Передозировка
Основные ожидаемые проявления передозировки включают в себя подавление функции костного мозга, периферическую нейропатию и воспаление слизистых оболочек. В настоящее время антидот к доцетакселу не известен. В случае передозировки больного следует госпитализировать в специализированное отделение и тщательно контролировать функцию жизненно важных органов. Больным следует как можно скорее назначить Г-КСФ. При необходимости – симптоматическая терапия.
Взаимодействие
Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может измениться при одновременном применении веществ, индуцирующих, ингибирующих изоферменты системы цитохрома P450 или метаболизирующихся изоферментами CYP3A (циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин, тролеандомицин). В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с подобными препаратами, учитывая возможность выраженного взаимодействия.
In vitro лекарственные средства, характеризующиеся высоким связыванием с белками (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол, натрия вальпроат), не влияли на связывание доцетаксела с белками.
Дексаметазон не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы.
Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы.
Фармакокинетическое взаимодействие
При применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивается при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и концентрация доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не меняется.
Клиренс карбоплатина при комбинированной терапии с доцетакселом увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.
Не выявлено влияния доцетаксела на фармакокинетику (Cmax, AUC) главного метаболита капецитабина (5DFUR) и влияния капецитабина на фармакокинетику (Cmax, AUC) доцетаксела.
Беременность
Таксотер® противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Женщинам и мужчинам детородного возраста следует избегать зачатия, применяя надежные методы контрацепции, во время применения препарата и как минимум в течение 3 мес после его отмены.
Хранение
Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 25°C.
Срок годности концентрата для приготовления раствора для инфузий, содержащего 20 мг доцетаксела, - 24 мес. Срок годности концентрата для приготовления раствора для инфузий, содержащего 80 мг доцетаксела, - 36 мес.
Показания
- адъювантная терапия при операбельном раке молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом- - местно распространенный или метастатический рак молочной железы (в комбинации с доксорубицином в качестве первичного химиотерапевтического лечения (1-ая линия)- или в качестве терапии 2-ой линии: в монотерапии, при неэффективности предшествующего лечения, включавшего в себя антрациклины или алкилирующие средства, и в комбинации с капецитабином, если предшествующее лечение включало в себя антрациклины)- - метастатический рак молочной железы с опухолевой экспрессией НЕR2 в комбинации с трастузумабом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии-
Противопоказания
- выраженные реакции повышенной чувствительности на доцетаксел или другие компоненты препарата в анамнезе-
Особые указания
Лечение Таксотером следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара. Следует проводить тщательное наблюдение за клиническим анализом крови у больных, получающих терапию Таксотером. При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней) во время курса терапии Таксотером рекомендуется снизить дозу препарата при последующих курсах или использовать адекватные симптоматические меры. Продолжать последующее лечение Таксотером возможно после восстановления числа нейтрофилов до 1500/мкл. C целью выявления реакций повышенной чувствительности больных следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций гиперчувствительности возможно на самых первых минутах инфузии Таксотера. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. Тяжелые реакции гиперчувствительности (снижение артериального давления, бронхоспазм или генерализованная сыпь/эритема), требуют немедленной отмены введения препарата и принятия соответствующих лечебных мероприятий по купированию данных осложнений. Повторное использование Таксотера у таких пациентов не разрешается. У больных, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м2, и имеющих высокую активность сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более, чем в 1, 5 раза превышающую ВГН, в сочетании с повышением сывороточного уровня щелочной фосфатазы более, чем в 2, 5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов: сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим у таких больных с повышенными показателями функции печени рекомендуемая доза Таксотера составляет 75 мг/м2. Функциональные пробы печени должны определяться до начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии Таксотером. У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3, 5 ВГН) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы более, чем в 6 раз превышающей ВГН, Таксотер применять не рекомендуется. В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения Таксотера в комбинации с другими препаратами у больных с нарушениями функции печени. В связи с возможностью задержки жидкости, необходимо тщательное наблюдение за больными с выпотом в плевральную полость, перикард или с асцитом. При появлении отеков – ограничение солевого и питьевого режима и назначение диуретиков. При комбинированной терапии таксотером, доксорубицином и циклофосфамидом риск развития острой лейкемии сравним с риском при режимах лечения, содержащих антрациклин/циклофосфамид. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения Таксотером и в течение, по крайней мере, трех месяцев после прекращения терапии необходимо использовать надежные методы контрацепции. Таксотер является противоопухолевым препаратом- как и в случае других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при его применении и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. Если концентрат, предварительно смешанный раствор или раствор для инфузии Таксотера попадает на кожу, то ее следует немедленно тщательно вымыть водой с мылом. При попадании концентрата, предварительно смешанного раствора или раствора для инфузии Таксотера на слизистые оболочки их следует немедленно тщательно промыть водой.
Печень
Применение препарата противопоказано при тяжелых нарушениях функции печени. Для пациентов с нарушениями функции печени при уровнях АЛТ или АСТ, превышающих более чем в 1.5 раза ВГН, или уровне ЩФ, превышающем более чем в 2.5 раза ВГН, рекомендуемая доза составляет 75 мг/м2.
Отпуск
Препарат отпускается по рецепту.
Нозологическая группа
ЗНО соска и ареолы молочной железы
