Гетерогенность биохимических проявлений МДП

Гетерогенность биохимических проявлений МДП

Заранее ясно, что, так как в среднем равновероятны мутационные изменения любого из генов, контролирующих структуру и функцию мозговых гормонов (медиаторов, модуляторов, транспортных ферментов, системы «насоса») в терминальном аксоне, а также рецепторов, то с равной вероятностью можно ожидать и блокаду функции любого из этих звеньев метаболизма в качестве причины аффективного расстройства. В данном случае речь идёт о функции холинэргических, серотонинэргических, допаминэргических нейронов, с различной плотностью расположенных в базальных ганглиях лимбического мозга, или о других биохимических системах, влияющих на функцию этих нейронов.

Из числа хотя бы частично изученных биохимических механизмов депрессий в качестве примера можно привести метаболизм катехоламинов. Первоначально, когда была обнаружена пониженная экскреция 2­фенилэтиламина (PEA) в моче у большинства больных и сформулирована так называемая «фенилаланиновая гипотеза» аффективных болезней, то было сделано предположение, что в основе депрессий лежит угнетение синтеза серотонина, и это играет роль в регуляции состояний активности, возбуждения, пробуждения и бодрствования. Это находило подтверждение в том, что уровни РЕА в моче депрессивных больных увеличивались при лечении любыми антидепрессантами (ТАД и МАО), а также от применения ЭСТ и L­dopa. В дальнейшем была сформулирована так называемая «катехоламиновая гипотеза» патогенеза МДП (Schildkraut, Kety,1967; DeLeon-Jones e. a.,1973,1975), которая основывалась на обнаружении пониженного количества метаболитов катехоламинов (норэпинефрина и допамина) в моче депрессивных больных: из измерявшихся концентраций 3­метил­4 гидроксиметилгликола (MHPG), норметанефрина, метанефрина, 3­метокси­4­гидроксиминдальной кислоты, регулярно пониженной оказывалась концентрация MHPG. Общее заключение сводилось к тому, что при депрессии имеется ослабление адренэргической функции, а при мании — наоборот, повышение её.

Если рассматривать даже упрощённую схему превращения тирозина до норэпинефрина, то можно видеть не менее пяти мест возможных блокад метаболизма: тирозин- (т­гидроксилаза)-Допа- (дофагидроксилаза) -допамин- (Д­бета-оксидаза)-норэпинефрин- МАО­3­метокси­4­гидроксиминдальная кислота). Также несколько точек блока можно видеть в схеме метаболизма триптофана: триптофан­5­гидрокситриптофан­5­гидрокситриптамин (серотонин). В синапсах, кроме того, могут быть нарушены механизмы насоса и возврата «лишних» медиаторов обратно в нейрон, а также механизмы их инактивации. Последний осуществляется главным образом МАО (моноаминооксидазой) и СОМТ (катехол-О­метилтрансферазой) в допаминовых нейронах и гидроксилазой триптофана в серотонинэргических нейронах. Понятно, что при дефиците любой из этих функций будет страдать механизм передачи нервного импульса из-за нарушений концентраций катехоламинов или индоламинов в синаптической щели. Положительный эффект антидепрессантов основывался именно на повышении уровня норэпинефрина (либо путём ингибиции его возврата, либо путём ингибиции МАО).

На клиническом уровне в качестве основных метаболитов катехоламинов в моче рассматриваются: ванилинминдальная кислота (VMA), гомованилиновая кислота (HVA) и 5­гидроксииндолуксусная кислота (5­HIAA), являющиеся основными продуктами распада соответственно: норэпинефрина, допамина и серотонина. В качестве основного метаболита мозгового норэпинефрина рассматривается MHPG. Но очевидно, и всеми признаётся, что по изменениям концентраций этих и других веществ в жидкостях организма лишь весьма относительно можно судить о процессах, происходящих в головном мозге, а сделать точные допущения о местах генетического блока — невозможно. Тем не менее, неоднозначность биохимических находок, особенно в связи с различными ответами на медикаментозную терапию у разных больных и групп больных, привела к формулированию нескольких теорий биохимических причин МДП и выделению групп больных на основе особенностей биохимических отклонений. Например, Maas (1975) выделил МДП, зависящий от нарушения метаболизма норэпинефрина (при нормальной системе серотонина и допамина) и от нарушения системы серотонина (при нормальных системах эпинефрина или допамина). На основе тех же групп предпринималась попытка (van Praag, Korf,1975; Cooper e. a.,1975; Peet e. a.,1976; Sachar e. а.,1976) заместительной терапии предшественником серотонина (L­5­HTP). В результате хороший терапевтический эффект оказался лишь у одной трети депрессивных больных с высоким уровнем HVA в спинномозговой жидкости; у двух же третей больных такого ответа не было (Takahoshi 1968,1974).

Но это разделение не охватывало все вариации болезни. Так, исследования в рамках «катехоламиновой гипотезы» показали, что концентрация MHPG в моче наиболее стойко была понижена у тех больных, депрессия у которых сопровождалась бредом и галлюцинациями, то есть при так называемой психотической депрессии. При этом больные с одинаковым уровнем MHPG обнаруживали неодинаковый терапевтический ответ на один и тот же препарат. На основании таких наблюдений Maas выделял группу МДП, зависящую от нарушения активирования пиролазы печени и другую, как результат задержки метаболизма триптофана, идущего по кинурениновому пути. Помимо этого, было показано также угнетающее влияние гиперсекреции кортизола на норадреналин (Sachar e. a.,1976; Carrol e. a.,1976) или на активность COMT (Gershon, Jones,1975).

Подобным образом были выделены случаи униполярной депрессии, отвечающие на терапию карбонатом лития и не реагирующие на ТАД (Kupfer e. a.,1975). Mendlewicz e. a., (1972) считали больных БП МДП, устойчивых к лечению солями лития, генетически отличными от других случаев БП. Это различие базировалось на том, что отвечали на терапию литием так называемые медленные экскреторы лития, в то время как быстрые экскреторы на терапию литием не отвечали.

Различная эффективность ТАД была обнаружена вскоре после начала их применения: лишь для отдельных больных их можно было считать высоко эффективными, а почти половина больных нуждалась в смене терапии из-за неудовлетворительного ответа на лекарство. Выделялись также различные типы МДП в зависимости от эффективности различных типов ТАД.

Конечно, правы Mellerup, Rafaelsеn (1974), высказывавшие мысль о том, что различные изменения в биохимии организма могут приводить к сходным психическим расстройствам: нарушения обмена углеводов, электролитов, нейротрансмиттеров, между которыми в норме существуют тесные физиологические связи. Действительно, в качестве искомой закономерности в упомянутых находках, как и в данном материале, как и в случае шизофрении и умственной отсталости, постоянной можно считать лишь одну, а именно — неоднородность, неоднозначность, непостоянство находок в разных опытах. Из рассматриваемого материала видно, что как изучение биохимических изменений в периферических жидкостях, так и попытки нащупать места генетических блоков при помощи реакций на лекарства, действующие на определенные звенья метаболизма катехоламинов или других нейромедиаторов, обнаруживали гетерогенность МДП как нозологической формы. Вместе с тем, пока даже трудно представить весь необозримый уровень разнообразия генетических причин депрессий, тем более, что исследователям приходится иметь дело одновременно с двумя видами гетерогенности — наследственной гетерогенностью заболевания и индивидуальными наследственными особенностями метаболизма лекарств, в основе чего лежит явление наследственного биохимическго полиморфизма у человека.

Изучение генетических маркеров по программе Gen RED предположительно установили только наличие значимых отличий в хромосоме 15q, связанных с доменами 15q25.3–26.2.

Не получено однозначных данных и по роли генов серотониновых рецепторов, МАО В, ферментам триптофан-гидроксилазы 1 и 2 типов. Допускается связь депрессий с понижением уровня переносчика серотонина (5­НТТ) в головном мозге: код гена SLC6A4 с длинной аллелью; короткая же аллель ассоциирована с большой депрессией (УП МДП) (Kendler e. a., 2005). Но эта аллель встречается в здоровой популяции, и при других болезнях, а среди больных большой депрессией — лишь в 45% случаев. В популяции мормонов значимая связь с большой депрессией была выявлена только для маркера D12S1300, а у мужчин ещё дополнительно маркера D125S1706 (Spak e. a., 2000). Другие связи — аллель 124 bp (в гене D2 рецептора) встречался в 3,5 раза чаще у женщин в отягощённых депрессией семьях. Что же касается тревожной депрессии, то по программе Genesis, из 408 изученных маркеров только 2 проявляли связь с болезнью: 1p-D1S2892 и bp-D6S1610. Другими словами, пока не установлено никаких достоверных этиологических связей изученных генетических маркеров с большими депрессиями. И уж совсем ничего не прибавило к пониманию генетики МДП применение так называемого метаанализа, еще одного математического приёма с более стандартизированной диагностикой синдромов (Sullivan e. a., 2000).

Фундаментальным положением медицинской генетики является факт существования генетического полиморфизма и неизбежности наследственной гетерогенности мутационного груза в геноме человека (см. книги В. П. Эфроимсона «Введение в медицинскую генетику», М., Медицина, 1968 и «Иммуногенетика», М., Медицина, 1971).

В нашу задачу входило оценить эти теоретические положения применительно к психическим болезням. Хотя работы небольшой группы исследователей не получили достаточного развития по объективным причинам, их результаты позволили переоценить не только теоретические, но и практические установки.

Так, анализ базовых позиций гипотезы полигенного наследования обнаружил её исходную несостоятельность и практическую бесполезность. Действительно, комбинацией генов можно объяснить любые процессы как нормы, так и патологии.

Вместе с тем, в литературе нередко встречается утверждение о неприменимости законов Менделя к болезням психики. Конечно, в классическом виде они не очевидны, когда оценке подвергается разнородная по этиологии выборка больных. Другое дело — индивидуальная оценка родословных с анализом психоневрологического состояния родственников пробанда, причём с учётом «поля действия гена» и степени выраженности дефекта. При таком подходе как правило выделяется группа семей с моногенными типами наследования, обычно — доминантным, реже — рецессивным или сцепленным с Х­хромосомой. Находит своё подтверждение и предположение о том, что доминантные мутации, повреждая в основном структурные белки, должны обладать узким полем действия, приводя к дисфункции определённых, достаточно ограниченных систем головного мозга. Ориентация на морфо-функциональную составляющую психоневрологического синдрома позволяет определить наследственную компоненту псического заболевания и выявить низкопенетрантных носителей среди членов семьи пробанда, а также оценить плейотропный эффект гена. Такой дифференцированный подход к оценке материалов психиатрических больниц обнаруживает применимость менделевского анализа семей пробандов.

Факт неполной пенетрантности доминантных мутаций, а также наличие субклинических проявлений у обязательных гетерозигот по рецессивным мутациям (на примере ФКУ) свидетельствует об относительности понятий доминантности и рецессивности в классическом понимании, но вовсе не отрицает моногенных типов наследования.

Анализ случайных выборок семей больных, а также данных патоморфологического исследования головного мозга больных, умерших в психиатрической больнице с диагнозом «шизофрения», показал, что не более половины из них можно объяснить первично-дегенеративным (генетического происхождения) поражением или генным дефектом с нарушением нейрональных связей. Остальная группа — это фенокопии шизофрении, то есть повреждения головного мозга в результате других заболеваний (нарушений кровообращения, ликвородинамики, опухолей, травм, инфекций, интоксикаций, в том числе паразитарных, аутоиммунных процессов и так далее). Таких больных нередко рассматривают как результат сочетания шизофрении и экзогенного заболевания. Однако напомним, что вероятность такого совпадения значительно ниже вероятности каждого из них, а схожесть психопатологической картины говорит лишь о схожести в той или иной мере повреждённых мозговых «инструментов» мыслительной деятельности. Любые выборки больных всегда представляют собой конгломерат самых разнообразных по природе поражения мозга явлений. Поэтому любые усредняющие статистические расчёты не способны выявить их биологическую природу; и поэтому только предельно дифференцированный подход к оценке родословных позволяет увидеть наследственную закономерность или нацеливает на поиск других причин нарушений функций головного мозга.

Генеалогические, медицинские и популяционно-генетические оценки приведенных материалов по шизофрении, МДП и НУО не только позволяют установить тип наследования в «генетической» части материалов; они также выявляют признаки отрицательного действия отбора (пониженная плодовитость манифестных больных, повышенная частота мертворождений и ранней детской смертности в частности у матерей умственно отсталых пробандов). Это подтверждает, что сохранение высокой частоты данных видов патологии (имеется в виду генетическая составляющая) в популяциях объяснима давлением мутационного процесса. Высокая частота семей эндогамного происхождения среди городских пробандов свидетельствует о распространении в ряде случаев редких мутаций дрейфом генов; это ещё один механизм дифференциации субпопуляций по грузу вредных мутаций.

Суммарная частота упомянутых болезней в населении — около 5% — вместе с фенокопиями, но без учета низкопенетрантных носителей; с учётом же последних эта частота возрастает примерно до 10%. Какое значение имеет выявление фенокопий для адекватной терапии — не нуждается в комментариях. Для выявления же низкопенетрантных носителей или гетерозигот необходим анализ родословных. Частота гетерозигот по ФКУ — самой частой рецессивной метаболической болезни — составляет 1:50–1:70 человек, уязвимых в социально-адаптационном отношении.

Нетрудно экстраполировать влияние суммарной частоты уже известного генетического груза мутаций на функциональные возможности головного мозга. Выделяется популяция евреев­ашкенази, парадоксально высокая частота рецессивных мутаций которой не объяснима только известными популяционно-генетическими законами.

Вообще медицинский (диагностический) аспект чрезвычайно важен, когда для оценки генетического груза применяются данные медицинской статистики, как это имело место в работах Ю. П. Алтухова: в крупных городах (а в настоящее время — и не только) предъявляются более тяжёлые требования к генетическим системам адаптации человека, усиливающие проявление скрытого носительства генетического груза, что меняет медицинскую статистику. Это явление должно подлежать оценке прежде, чем переносить популяционно-генетические теории, отработанные на дрозофиле или модельных популяциях животных, — на человека. Например, рост патологии среди мигрантов является скорее результатом дезадаптации генетически уязвимых лиц, чем отражением истинного роста генетического груза. Действительно, генетический полиморфизм в норме определяет разнообразие ответов на производственные вредности, продукты питания, инфекционные агенты, токсические вещества, вакцины, фармакологические препараты, различия адаптационных механизмов и так далее. В патологии же факт неисчерпаемой гетерогенности генетического груза диктует отказ от стандартов и схем в диагностике и лечении и нацеливает на крайнюю индивидуализацию в поиске этиологического фактора и подбора терапии. Более того, это разнообразие изменчиво во времени (в поколениях) и пространстве (в географическом смысле).

Что касается понятия «поле действия генетической мутации» в пределах структур головного мозга, то оно также не должно подвергаться чрезмерному расширению применительно к психическим болезням, как это имело место в работе В. П. Эфроимсона и М. Г. Блюминой (1978). Оно бесспорно применимо к ядерным формам шизофрении, которые составляют меньшую долю всех случаев этого заболевания. По отношению же к значительной доле лиц этот диагноз может рассматриваться условно. Дело в том, что понятие «шизофрения» стало настолько широким, что близко к тому, чтобы вообще потерять всякий смысл. Этому в значительной мере способствовало доминирование различных моделей полигенного наследования шизофрении, одним из критериев которых является отсутствие границ между патологией и нормой. В таком случае можно легко подразумевать наличие генетических дефектов головного мозга у любых лиц, которым поставлен диагноз «шизофрения».

Хотелось бы подчеркнуть, что следует весьма осторожно оценивать отношение обнаруживаемых психопатологических расстройств к мозговым структурам, так как все явления психики являются полидетерминированными. Когда речь идёт о «локализации», то, разумеется, имеются в виду не психические или психологические процессы: психические функции локализации не подлежат, так как мыслительный процесс является результатом интегративной деятельности всех систем головного мозга. Имеются в виду те ограниченные дисфункцией структуры головного мозга, которые лежат в основе ядерного клинического синдрома. Об отношении же какого-либо психопатологического синдрома в рамках шизофрении к мозговым структурам можно говорить при доказанности его наследуемости, то есть генетической детерминированности признака (в генетическом смысле этого слова). Процесс же его определения состоит в соотнесении нарушенных мыслительных, поведенческих, эмоциональных, физиологических процессов с их материальным (нервным) субстратом. Обнаружение наследуемости (моногенности) признака (а не просто «семейного накопления» патологии) может облегчать дифференциальную диагностику дезадаптивных типов поведения и начинающегося прогрессирующего дегенеративного процесса. Это оказалось применимо к ядерной шизофрении. Когда-нибудь новые технологии, такие как ПЭТ, смогут обнаружить аномально функционирующие структуры мозга при этой патологии.

Пока в наших представлениях о механизмах психической деятельности существуют большие пробелы в ступенях от генетического кода и узкоспециализированной функции каждой клетки, молекулярных и физиологических функций нейрональных систем до сложного их взаимодействия в процессе интегративной деятельности мозга, приводящей к формированию образов в результате переработки поступающей информации. Что же касается взаимодействия материальной части мыслительной деятельности с нематериальной душой и осуществлением духовной жизни, то это не является прерогативой науки.

Основные положения рассматриваемой гипотезы указывают на то, что наследственные болезни головного мозга, определяемые как шизофрения, МДП, НУО и другие не могут идентифицироваться со всеми душевными заболеваниями. Мы упоминали, что от трети до половины случаев, в рамках даже ядерной шизофрении, представлены её фенокопиями, то есть органическими поражениями головного мозга другой (не генетической, имея в виду гены, контролирующие морфофункциональную основу головного мозга) природы. Большая масса истинно душевных заболеваний является результатом первичного повреждения души, и уже вторичной дисфункции инструментария головного мозга, регулирующего его мыслительную и эмоциональную деятельность. Душа и мозг, как душа и тело, будучи неразделимыми при жизни, представляют собой своего рода систему с обратной связью. Поэтому духовные приёмы врачевания являются необходимой, а иногда и достаточной составляющей в работе, связанной с восстановлением нарушенных психических функций. Разграничение материальных и духовных причин конкретного психопатологического синдрома представляет часто нелёгкую задачу. Её решению может помочь изучение родословной с акцентом на внутрисемейную особенность «поля действия гена». Этот путь помогает также в дифференциации шизофрении, как генетической болезни, от тяжёлых психических расстройств, которые являются результатом воздействия психогенных факторов, в том числе душевных болезней, порождаемых оккультизмом, и различных типов дезадаптированности личности. Этот путь поможет и в выборе индивидуального подхода к лечению. Ведь наследуются не «психические расстройства», обозначаемые соответствующими диагностическими терминами, а дефекты структурных генов или функциональных белков, являющихся материальной основой дефектов инструментов мыслительных функций головного мозга. Разнообразие последних неизмеримо велико.

Заболевания Комментировать
+ 1 -