Влияние метода отбора материала на статистический результат — вывод об этиологической неоднородности болезни

Влияние метода отбора материала на статистический результат — вывод об этиологической неоднородности болезни

Из сказанного выше очевидно, что если статистические методы для оценки различных генетических параметров применять к совокупностям, гетерогенным по этиологии, то невозможно делать определённые выводы относительно многих генетических проблем. Если для установления типа наследования болезни сузить рамки отбора семей диагнозом у пробанда только ядерной шизофренией, наличием семейного отягощения, а также учитывать не только постановку диагноза «шизофрения» у родственников первой степени родства, но и другие проявления «поля действия гена», то получим более точный ответ о типах наследования. Так, вышеприведенные 16 семей являлись частью материала из 52 семей, отобранных с учётом этих условий. Среди сибсов пробандов (родственники, о которых возможно получение наиболее достоверных сведений) процент «поражённых» оказался почти полностью совпадающим с ожидаемым для аутосомно-доминантного типа наследования: 55,6%. Он также значителен для родителей (29,9%) и детей (39,6%) пробандов (коррекция по возрасту не проводилась, так как в данном случае не была существенной). Информация по родителям и детям обычно менее достоверна, так как болезнь может проявляться как в раннем, так и в более позднем возрасте, поэтому даже проведение коррекции по возрасту в совокупном материале не исключит ошибку. Часть данных по родителям утрачивается в случае ранней смерти последних, поэтому о заболевании некоторых родителей приходится судить по анамнестическим и архивным данным, что снижает их достоверность по сравнению с личным наблюдением. В приведенном материале оказалось почти 30% поражённых родителей пробандов, что с высокой вероятностью свидетельствует о доминантном типе наследования болезни. Эта цифра, кроме того, согласуется с данными о примерно 40%-ной пенетрантности генов шизофрении по материалам изучения близнецов, хотя она также может свидетельствовать и о присутствии в суммарном материале семей с рецессивным типом наследования, когда ожидаемый процент поражения родителей равен нулю. Так, если подсчитать число заболевших потомков от браков между поражённым и здоровым родителями в семьях, отягощенных шизофренией (то есть в семьях, отобранных по структуре браков, характерных для доминантных случаев), то получим следующее: всего таких браков было 76, от них потомков — 291, из них больных — 148 или 50, 8%. Эта цифра не нуждается в комментариях.

То, что пенетрантность генов шизофрении варьирует от семьи к семье, обнаруживается при изучении потомства от браков, в которых оба родителя здоровы. Браков такого типа в данном материале было 27. От них имелось 116 потомков, в том числе больных шизофренией было 54 или 46,5%. Эта цифра, как и первая, очевидно, соответствует мономерно-доминантному расщеплению, и показывает, что в числе «непоражённых» родителей (проскоки в поколениях) имеются носители мутаций в скрытом виде. Но подчеркнём ещё раз, что в этой выборке присутствовали семьи, уже отобранные по признаку наличия повторных поражённых, а также наличия у пробандов ядерных форм шизофрении, то есть особенно тяжёлого течения и обусловленных высоко экспрессивными и высокопенетрантными мутациями. Вместе с тем, в приведенном материале имелись семьи с высоко вероятным рецессивным типом наследования по картине родословной (непораженные родители, наличие кровного родства родителей и секундарных случаев заболевания среди сибсов пробандов). Таких семей было всего три. Всего потомков от браков двух здоровых родителей было 14, из них поражённых — 5, то есть 35,7%. Это также превышает ожидаемый для рецессивного типа наследования процент поражения потомства (25%), что свидетельствует о присутствии и в этой группе семей с низкопенетрантным доминантным наследованием.

Таким образом, в приведенном материале из городской психиатрической клиники преобладают больные шизофренией из семей, отягощённых доминантными мутациями с различными полями действия и типами течения болезни. Для сравнения, в материале Г. В. Скобло (1975, 1979), собранном в Пушкинском районе Азербайджана и состоящем из 58 больных шизофренией, оказалось следующее: 14 семей с наличием отягощения и 24 семьи, в которых больные шизофренией представляли собой спорадические случаи. При этом, первую группу семей с наличием повторных случаев шизофрении составили 8 семей с чётко установленным доминантным наследованием шизофрении, причём пенетрантность генов варьировала от стопроцентной до сорокапроцентной в разных семьях. В трёх семьях тип наследования трактовался как аутосомно-рецессивный, а в других трёх — остался неопределённым. Обращало на себя внимание, что преобладание доминантного типа наследования шизофрении обнаруживалось в высоко инбредной популяции, где теоретически можно было ожидать значительную долю семей с рецессивным типом передачи. Подобное установил и Mitsuda (1967) в Японии в популяции с подобной высокой частотой традиционного кровного родства. Более того, путём тщательного сопоставления клинических проявлений болезни между семьями Г. В. Скобло удалось установить значительную клиническую однородность заболевания у членов одной семьи даже при сравнительно отдалённом родстве больных по родословной: сходство проявления касалось типа течения болезни, возраста манифестации (кроме случаев рекуррентной шизофрении), времени наступления и характера дефекта, клиники ремиссий. В каждой семье выступала специфическая симптоматика, благодаря чему было возможно выделить несколько «семейных» форм болезни в данной популяции. Следует отметить, что в семьях выявлялись не только специфические манифестные формы, но и случаи с психопатоподобной и неврозоподобной симптоматикой, а также своеобразные случаи слабоумия. При этом структура психопатологических особенностей у этих лиц отличалась сходством с таковой у пробанда-шизофреника и также носила черты характерной семейной специфичности. Эти лица рассматривались как носители семейно-специфичной мутации с неполнопенетрантным проявлением.

В популяции туркмен-теке (Л. Г. Калмыкова и др., 1985) в числе 26 семей больных шизофренией с наличием секундарных случаев оказалось 12 семей с достоверно аутосомно-доминантным типом наследования, 9 — с вероятно доминантным (отягощение в двух поколениях), 3 — с вероятно аутосомно-рецессивным типом наследования (пробанды от кровно-родственных браков здоровых родителей); в двух случаях тип наследования не был определён из-за неполноты данных родословных. Также было отмечено внутрисемейное сходство по картине психоза. В этом материале риск поражения родственников первой степени родства вычислялся по методу Вайнберга с поправкой на «опасный» возраст заболевания (от 15 до 70 лет). Он оказался в целом материале для родителей, сибсов и детей равным 24,2%-75,5%-33,3% соответственно, тогда как для группы семей с достоверно доминантным наследованием: 47,0%-63,6%-40,0% соответственно. Высокая средняя цифра показывает возможную и вполне объяснимую гипердиагностику среди сибсов пробандов.

Итак, можно видеть несколько факторов, благодаря которым в суммарных материалах семей с шизофренией обычная статистика не обнаруживает чётких менделевских типов расщепления. Среди них — варьирующие от семьи к семье пенетрантность и экспрессивность генов, влияющие на характер диагноза, а также смешение в материалах семей с различными типами наследования и субъективный подход к диагностике. Существует ещё одно явление, которое искажает статистику и нередко преподносит клиницистам сложные дилеммы — это фенокопии шизофрении и других психозов. Ниже проблема фенокопий будет рассмотрена более подробно. Здесь же отметим, что наиболее близкую к истинной роли генетических факторов картину можно получить только при помощи тщательного анализа индивидуальной родословной с клиническим изучением максимально возможного числа родственников пробанда.

Обратим внимание также на показатели демографического характера в упомянутых материалах. Прежде всего, это показатели плодовитости больных шизофренией и их родственников. Так, в материале по населению Туркмении было установлено, что средняя детность больных шизофренией составляет 4,18 против 6,17 контроля. Важно, что средняя детность сибсов пробандов оказалась ещё более пониженной против нормы и составляла 2,95. Средняя детность в семьях больных шизофренией составляла 3,53, что вдвое ниже средней популяционной. Подобная картина получена и Г. В. Скобло (1975) по населению Азербайджана. Так, 38% больных шизофренией вообще не имели своей семьи, по сравнению со стопроцентной брачностью контрольной популяции. Среднее число детей у больных шизофренией составляло 3,6 против 5,6 контроля. Особенно низкий коэффициент плодовитости оказался у больных злокачественными формами шизофрении (средняя детность 1,5). Сходные данные представлены во многих материалах (Lindelius, 1970; Stevens, 1982; Böök, 1953; Erlenmeyer-Kimling, 1968; Rainer, 1966; Л. М. Шмаонова с соавт., 1976). Другими словами, постоянно отмечается отрицательное действие отбора на носителей «генов шизофрении». Эти мутантные гены регулярно выбывают из любых популяций человека. В этой связи не подтверждается гипотеза Гексли, объяснявшая сохраняющуюся постоянно высокую частоту шизофрении в популяциях (около 1%) сверхдоминированием, то есть повышенной плодовитостью носителей генов. Сохраняет своё значение допущение, что компенсация постоянной убыли мутантных генов из популяции обеспечивается давлением мутационного процесса. И далее: при указанной частоте шизофрении в популяции, частота мутирования условного индивидуального гена этой болезни составит примерно 2х10–3 в гамету за поколение. Но мало того, что такое высокое давление мутаций на один ген (или локус) несовместимо ни с жизнью индивида, ни с жизнью вида, уже показано, что оно вообще не представлено в природе: для относительно частых наследственных болезней человека, таких, как гемофилия, частота мутирования идивидуального гена оказалась равной 1х10–5 (Morton e. a., 1956), а для относительно редких болезней (см. Stevenson, Kerr,1967) частота мутаций в гамету за поколение составила 1х10–6–1х10–7. Сопоставление этих значений позволяет видеть, что высокую частоту шизофрении, а в равной мере и других сравнительно частых болезней, нельзя объяснить давлением мутационного процесса на один локус в геноме человека. (Эта проблема рассмотрена в работах В. П. Эфроимсона, 1968; М. Е. Вартаняна, 1970; В. П. Эфроимсона, Л. Г. Калмыковой, 1970; В. П. Эфроимсона, М. Г. Блюминой, 1978; Л. Г. Калмыковой, 1970,1974, 1975,1976; Л. Г. Калмыковой, В. А. Дюкова, и др.,1985; Л. Г. Калмыковой, Е. Р. Захаровой, 1974; Л. Г. Калмыковой, Чмалёвой, 1975).

Сказанное означает, что высокая частота болезни в популяции поддерживается давлением мутаций не на один, а на многие локусы в геноме. Уже этого достаточно, чтобы априори считать генетически гетерогенной любую относительно частую наследственную болезнь. Это же является главной причиной клинического разнообразия форм в пределах одной нозологической группы. Если учесть, что крайняя редкость мутирования индивидуального гена означает очень малую вероятность строго повторного совпадения точковых мутаций у двух неродственных лиц, то это ещё более усиливает степень генетической гетерогенности в пределах любой нозологии.

Анализ механизмов наследственной гетерогенности на примере болезней нервной системы показал (Л. Г. Калмыкова, 1970, 1976), что полиаллелия и полилокусность в генетической природе наследственных болезней закономерны. Популяционно-генетические исследования показали преимущественно территориально ограниченное распространение вновь возникающей мутации в популяции (высокая степень эндогамных браков свидетельствует о преобладающем значении генетико-автоматических процессов в распространении мутаций). В исследованиях, посвящённых этой проблеме (Г. В. Скобло,1979; В. А. Дюков,1979; Л. Г. Калмыкова с соавт.,1985) по шизофрении и маниакально-депрессивному психозу, найдены убедительные подтверждения моногенного наследования и наследственной гетерогенности этих заболеваний человека. Хотя в настоящее время нет доказательств этого на биохимическом уровне, но по клинико-генетическим данным можно допускать, что некоторые случаи шизофрении с неуклонным прогрессированием и быстрым наступлением психического дефекта относятся к категории болезней накопления с постепенной дегенерацией клеток в результате накопления в них патологических метаболитов (как при липидозах). Возможно, что в ряде случаев шизофрении имеет место общая токсическая реакция с более или менее выраженным ответом демиелинизацией волокон, как при порфириях. Возможно, что ряд случаев шизофрении обусловлен недостаточностью ферментных систем аминокислотного метаболизма, на что указывает повышенная частота психических расстройств среди гетерозигот по фенилкетонурии, гомоцистинурии и других; возможно, что определённую группу больных шизофренией составляют лица с первичным нарушением функций нейромедиаторов, транспортных ферментных систем; но большая доля обусловлена мутационными нарушениями структурных генов, контролирующих специфику рецепторного аппарата, чему соответствует преобладание доминантного наследования и ограниченные поля действия в пределах структур головного мозга.

Заболевания Комментировать
+ 1 -