Тучные клетки и гепарин - ключевые звенья в адаптивных и патологических процессах

Неослабевающий интерес исследователей к свойствам тучных клеток объясняется их полифункциональностью, участием в любых адаптивных реакциях и патологических процессах. Гепарин - ключевой компонент гранул тучных клеток, признан главным гуморальным агентом неферментативной противосвертывающей системы крови, открытой в 1958 г. российскими учеными - Б.А. Кудряшовым и его сотрудниками [1, 2]. С тех пор большинство исследователей отводит этому медиатору тучных клеток локальную роль в поддержании реологических свойств крови, модуляции клеточных ответов при воспалительных и иммунных процессах, но очень мало внимания уделяется роли гепарина в адаптивных и патологических реакциях организма.

Тучные клетки млекопитающих (лаброциты, мастоциты) - это мультипотентные клетки, встречающиеся практически во всех органах и тканях (кроме хрящевой и костной), располагаются вблизи кровеносных и лимфатических сосудов, в тесном контакте с нервными окончаниями вегетативной нервной системы. Особенно часто

наблюдаются тесные контакты с пептидергическими нервными волокнами. На ультраструктурном уровне показано, что существуют двусторонние связи между пептидергическими нервными волокнами и тучными клетками [3, 4, 5]. В настоящее время все чаще появляются работы, посвященные изучению взаимодействия популяции тучных клеток, психоэмоционального состояния и поведения экспериментальных животных. K.M. Nautiyal и соавт. [6] установили, что линейные мыши, дефицитные по генам тучных клеток Kit(W-sh/W-sh) (sash(-/-), проявляют более беспокойное поведение в тестах «открытое поле» и «крестообразный приподнятый лабиринт», чем контрольные животные. Используя фармакологические препараты, эти исследователи показали, что при блокаде активности тучных клеток головного мозга наблюдается усиление проявления беспокойства у мышей обычных линий. Авторы считают, что проведенные эксперименты доказывают вовлеченность биологически активных веществ тучных клеток головного мозга в механизмы высшей нервной деятельности [6].

Характерной чертой медиаторов тучных клеток является разнонаправленное действие на один и тот же процесс, что определяется как многообразием медиаторов, так и особенностями их регуляторных свойств [7]. Так, например, гистамин тучных клеток повышает коагулянтные (тромботические) свойства крови, увеличивает проницаемость сосудов, оказывает ноцицептивное действие, является одним из наиболее важных медиаторов воспаления. Тогда как гепарин проявляет антикоагулянтные свойства, снижает проницаемость капилляров, оказывает противовоспалительное и антиноцицептивное действия [8, 9, 10].

В настоящее время различают две субпопуляции тучных клеток - тучные клетки слизистых оболочек, которые характеризуются присутствием триптазы и отсутствием химазы, и тучные клетки соединительной ткани, которые содержат как химазу, так и триптазу. Клетки этих двух субпопуляций имеют общее происхождение - из популяции мезенхимальных стромальных клеток костного мозга. Источником развития всех тучных клеток (и базофилов) является плюрипотентная гемопоэтическая стволовая клетка красного костного мозга с иммунофенотипом CD34+. Непосредственная родоначальная клетка линии тучных клеток предположительно менее дифференцирована, чем родоначальные клетки, коммитированные в направлении развития нейтрофильных гранулоцитов, макрофагов или эритроцитов. Относительное содержание родоначальных клеток линии тучных клеток в костном мозге невелико: так, у мышей оно составляет 10­68/105. В экспериментах на мышах установлено, что бипотентные клетки предшественники тучных клеток-базофилов определяются в достаточно большом количестве в селезенке и кишечнике, тогда как в тканях легких в норме этих клеток содержится относительно небольшое количество. При моделировании воспаления в ткани легких происходило значительное увеличение числа предшественников тучных клеток-базофилов. Был сделан вывод, что пути распространения предшественников тучных клеток-базофилов из циркуляции органоспецифичны и что они контролируются различными системами, обеспечивающими как постоянное число тучных клеток, так и увеличение популяции тучных клеток в соответствие с требованиями иммунного ответа. Развитие тучных клеток и увеличение их популяции регулируются рядом факторов роста и цитокинов. К молекулам, которые стимулируют развитие тучных клеток, относят: интерлекины-3, -4, -8, -9, -10 и фактор роста нервов [5, 11, 12].

Созревание тучные клетки происходит в местах их окончательной локализации. На дифференцировку и рост тучных клеток оказывает регулирующее влияние клеточное микроокружение, в частности фибробласты, эпителиальные клетки, лимфоциты, а также интерлейкины, продуцируемые лимфоцитами. В экспериментах L. Gilead и соавт. [13] пересадка «молодых» тучных клеток слизистых оболочек человека или грызунов в микроокружение соединительной ткани, содержащей фибробласты, приводила к смене фенотипа тучных клеток. При перемещении этих тучных клеток в исходное микроокружение, еще раз происходила смена их фенотипа, что определяли по наличию или отсутствию триптазы [13]. Основным фактором, который способствует и непосредственно стимулирует пролиферацию и развитие тучных клеток, является фактор стволовых клеток (ФСК). Наряду с ФСК, имеется еще группа цитокинов, влияющих на развитие предшественников тучных клеток через соответствующие рецепторы на их плазматической мембране. ФСК и/или его растворимая форма является хемотаксическим фактором для тучных клеток и их предшественников. ФСК не только вызывает адгезию тучных клеток к другим клеткам и компонентам экстрацеллюлярного матрикса, но также содействует их пролиферации, поддерживает их дифференцировку, созревание и функционирование [5].

Размеры тучных клеток широко варьируют - от 4 до 24 мкм в диаметре. Большинство тучных клеток имеет округлую или овальную форму, ядро повторяет очертания клетки и поэтому соответствует ее форме. Митохондрии, пластинчатый комплекс Гольджи, эндоплазматическая сеть имеют обычное для этих органелл строение. В цитоплазме тучных клеток описано присутствие микрофиламентов под плазмолеммой, а также микротрубочек в перинуклеарных областях, вблизи центриолей и под плазмолеммой [5, 14]. Цитоплазма зрелых тучных клеток более чем на 40 % заполнена специфическими гранулами, окруженными однослойной мембраной. Диаметр гранул тучных клеток человека в среднем составляет 0.2-0.5 мкм. Гранулы формируются аппаратом Гольджи, который ответственен также и за синтез медиаторов. Основными компонентами гранул являются нейтральные протеазы (триптаза и/или химаза) и гепарин [15]. Кроме того, гранулы тучных клеток содержат важные биологически активные вещества с регуляторными свойствами: гистамин, серотонин, дофамин, хондроитинсульфат, гиалуроновую кислоту, хемотаксический фактор нейтрофилов, фактор активации тромбоцитов, нейропептиды, фосфолипиды, окислительные ферменты (супероксиддисмутаза и пероксидаза), протеазы, способные активировать калликреин, прекалликреин, обладающие свойствами эластазы и катепсина С, хемоаттрактанты нейтрофилов, протамин, производные ненасыщенных жирных кислот, иммунорегуляторные цитокины, факторы роста, активатор плазминогена тканевого типа и др. Практически для всех указанных веществ гепарин является регулятором их функций [8, 16]. Сравнительно недавно было установлено, что тучные клетки мозга млекопитающих синтезируют гонадотропин-релизинг гормон, концентрация которого зависит от репродуктивной готовности особей [17]. Состав и распределение активных веществ подвержено регионарным, видовым и индивидуальным колебаниям, однако, всегда обязательными компонентами гранул тучных клеток являются гепарин, гистамин, нейтральные протеазы и цитокины [5, 15].

Иммуногистохимическими методами, а также на линиях животных, дефицитных по генам гепарина доказано, что гепарин, обнаруживаемый в различных тканях млекопитающих, имеет происхождение из тучных клеток. Тучные клетки в настоящее время считаются основным, если не единственным, источником гепарина [18]. Гепарин тучных клеток относят к группе тканеспецифических гистогормонов широкого спектра действия. В гранулах тучных клеток гепарин входит в состав матрикса, где существует преимущественно в связи со специфическими протеазами (30% гепарина и 60% химазы и/или триптазы) [19]. На линиях животных, дефицитных по гену гепарина, установлено, что у таких животных нарушено образование и секреция гранул тучных клеток, а также их антикоагулянтная функция. Определено, что основным системообразующим компонентом матрикса гранул тучных клеток является гепарин [20]. Прочная ковалентная связь гепарина и протеазы обусловлена соединением сульфатных и карбоксильных групп полисахарида с NH-группами аргинина протеазы. Гистамин связан с этим комплексом электростатически, посредством свободных СОО-групп белка, эта связь является менее прочной. Гистамин связан с гепарином стехиометрически в соотношении 1 молекула гистамина на каждую повторяющуюся дисахаридную единицу гепарина. Выделение гистамина происходит как ионообменный процесс. При дефиците гистамина, он может замещаться серотонином [21]. Выделение гистамина и гепарина из тучных клеток может происходить как совместно, так и независимо друг от друга [22,23].

Гепарин тучных клеток - это линейный полисахарид, полиэлектролит -природный полимер, относящийся к классу кислых гликозаминогликанов, являющийся высокомолекулярным соединением. Молекулярная масса гепарина тучных клеток млекопитающих составляет 60-120 кДа. Главным фактором, определяющим физиологические свойства гепарина, является полианионный характер молекулы, т.е. наличие большого числа отрицательно заряженных групп, расположенных по ходу линейных полимеров [23, 24]. Выделяясь из активированных тучных клеток в окружающую среду, гепарин практически сразу образует комплексы с протеазами (химазой, триптазой), с которыми существовал в гранулах, образуя структуры с высоким отрицательным зарядом и большой молекулярной массой (до 750 кДа). Эти структуры обладают очень большим сродством к липопротеинам низкой плотности (ЛНП), а также к другим основным молекулам. Антикоагулянтная активность (антитромбиновая активность) несвязанного гепарина, выделенного из тучных клеток легкого человека - 31 Е/мг, тогда как антикоагулянтная активность гепарина в комплексе - 137-273 Е/мг [25]. Гепарин способен покидать одни комплексные структуры, образуя комплексы с другими веществами. Указанные качества придают ему свойства универсального регулятора различных процессов. Перечислим лишь некоторые, хорошо известные: регуляция

липидного метаболизма (активация липопротеидлипазы и связывание ЛНП), антитромботические, антикоагулянтные, фибринолитические, противомикробные, антивирусные, иммуномодулирующие, противовоспалительные, антитоксические, антигистаминные, противоопухолевые, антиаллергические (угнетает выработку фактора некроза опухолей □, интерлейкина-4 и подавляет лейкоцитарную инфильтрацию тканей)

[2, 8, 26, 27].

Следует отметить, что клетки, сходные с тучными клетками млекопитающих обнаруживаются у беспозвоночных (Anomalocardia brasiliana), примитивных хордовых (Styela plicata urochordates), и других живых организмов, появившихся 500 миллионов лет назад (Ciona intestinalis). В гранулах этих клеток содержатся триптазо- и/или химазо-гепариновые комплексы. Эволюционно консервативная форма триптазо- и/или химазо-гепариновых комплексов тучных клеток свидетельствует о высокой надежности функционирования и важности этих комплексов в обеспечении выживания организмов от низших до высших форм [28, 29, 30].

Большинство гистохимических методик выявления тучных клеток основано на связывании полианионной молекулы гепарина с катионовыми красителями. По степени метахромазии - способности окрашивать элементы тканей в иной цвет, чем раствор красителя - тиазиновых красителей судят о количестве гепарина в гранулах тучных клеток. Чаще всего используют толуидиновый синий, а также азур А, окраску

коллоидной гидроокисью железа (метод Хейла), альциановый синий, основной коричневый, сафранин О, генциановый фиолетовый, трипановый или акридиновый оранжевый для люминесцентной микроскопии [10].

При активации тучных клеток в ответ на нервные или иммунные стимулы, содержимое гранул поступает в межклеточное пространство путем апокринового и мерокринового типов секреции: дегрануляция (выход гранул) и гранулолизис (секреция содержимого гранул). Полностью дегранулированные тучные клетки в норме остаются жизнеспособными и через некоторое время восстанавливают пул медиаторов [5, 14, 31]. Большую роль в процессах дегрануляции, гранулолизиса и синтеза новых медиаторов играют цАМФ и ионы кальция [31]. I. Quesada и соавт. [19] установили, что в просвете гранул тучных клеток регистрируются периодические колебания концентрации Ca2+ и H(+), зависящие от инозитол-1,4,5-трифосфата и обменных процессов H(+)/K(+) в гепариновом полианионном матриксе. Приток K+ в просвет гранул зависит от Ca2+-чувствительных K+ каналов, тогда как выделение Ca2+ зависит от рецепторов инозитол-1,4,5-трифосфата. Известно, что гепарин является регулятором состояния рецепторов инозитол-1,4,5-трифосфата. Пусковой механизм секреторных гранул функционирует как эффективный внутриклеточный ионный осциллятор, генерирующий пространственные и временные пейсмекерные Ca2+ сигналы цитозолю тучной клетки, от которых зависит секреция медиаторов. H(+)/Ca(2+) сигналы могут значительно повышать специфичность информации, посылаемой гранулами определенным мишеням, таким как кальмодулин, аннексины и т.д. [19].

Активация тучных клеток - это сложный многокомпонентный процесс. Среди множества веществ, способных активизировать тучные клетки, следует отметить основные - антигены, иммуноглобулин Е и ионофоры. Механизмы активации тучных клеток, расположенных в разных тканях и органах могут быть различны. Так, например, активация тучных клеток кожи человека может запускаться в ответ на действие субстанции Р, соматостатина, вещества 48/80, тромбоцитарного фактора 4, тогда как тучные клетки легких, миндалин или кишечника не отвечают на эти виды воздействий.

Иммуноглобулин Е-зависимая активация тучных клеток - это сложный процесс, включающий связывание иммуноглобулина Е (ИГЕ) со своими высоко специфичными рецепторами (FCDR1), расположенными в большом количестве на поверхности тучных клеток, далее мультифункциональный антиген подвергает перекрестной «сшивке» ИГЕ, связанные со своими рецепторами, что является сигналом для перемещений гранул и высвобождения медиаторов тучных клетках. Кроме рецепторов ИГЕ, на поверхности тучных клеток имеются рецепторы для компонентов комплемента. Система комплемента тесно связана с деятельностью системы гемостаза, фибринолиза, а также с иммунной системой. Дегрануляцию тучных клеток могут вызвать также белки нейтрофилов, протеиназы, нейропептиды, в том числе вещество Р и др. [15].

В исследованиях на животных и человеке показано, что на многие воздействия тучные клетки отвечают стереотипной реакцией - изменением количества клеток, выбросом медиаторов из гранул, снижением содержания в них гепарина. Определяющими факторами в механизме секреции являются сила, характер, длительность стрессорного воздействия, индивидуальные, видовые и возрастные особенности организма [5, 14, 15, 22, 32].

Согласно представлениям Ганса Селье [33], развитие адаптивных процессов при стрессе определяется активацией гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы. В

работе Е.В. Елисеевой [34] показано, что адреномиметики оказывают ингибирующее действие на высвобождение гепарина и биогенных моноаминов из тучных клеток медиастинальной плевры, легких и плевры, тогда как действие адренолитика пропранолола сходно с эффектами холиномиметиков, усиливающих дегрануляцию тучных клеток. Е.В. Елисеева считает, что секреция катехоламинов и индолалкиламинов тучными клетками при стимуляции постганглионарными адренергическими аксонами, возможно, является одним из механизмов регуляции адренорецепторов гладких миоцитов бронхов и сосудов [34].

Кроме активации гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, по современным представлениям, важную роль в механизмах развития стрессорных реакций играют активация системы свертывания крови и генерация в кровотоке тромбина [22, 35]. По данным Б.А. Умаровой [22], при стрессорных воздействиях на организм важная роль в стимуляции секреции гепарина тучными клетками принадлежит появляющимся в кровотоке тромбину, катехоламинам и адренокортикотропному гормону. Установлено, что действие адренокортикотропного гормона на секрецию гепарина тучными клетками не является опосредованным через стимуляцию продукции глюкокортикоидов клетками коры надпочечников [22].

Следует отметить, что данные литературы, посвященные изучению влияния основного стрессогенного компонента современной социальной среды -информационной нагрузки на состояние популяции тучных клеток, немногочисленны и фрагментарны. Применение многоальтернативного лабиринта, для моделирования длительного воздействия (20 сут) информационной нагрузки, компьютерной программы Labirint и психолингвистического метода, разработанных на кафедре высшей нервной деятельности Биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова [36], позволило автору данной статьи определить эффекты воздействия информационной нагрузки на цитофизиологическое состояние тучных клеток соединительной ткани крыс Вистар. Результаты исследований показали, что по сравнению с контролем, у крыс, подвергавшихся воздействию информационной нагрузки в пищевой ситуации многоальтернативного лабиринта, абсолютное число тучных клеток не изменилось, тогда как, индекс дегрануляции достоверно возрос. Курсовое введение физиологического раствора (1 раз в сут, 5 сут) вызывало снижение числа тучных клеток в поле зрения и повышение индекса дегрануляции у животных, подвергавшихся и не подвергавшихся воздействию информационной нагрузки (Р < 0.05), что, по данным многих исследователей указывает на состояние стресса [22, 37, 38]. В противоположность действию физиологического раствора, курсовое введение нефракционированного гепарина (НФГ) в дозах 64 и 640 МЕ/кг приводило к нормализации абсолютного числа тучных клеток и снижению индекса дегрануляции у животных, подвергавшихся воздействию информационной нагрузки (Р < 0.05). Полученные данные позволили сделать заключение, что НФГ в дозах 64 и 640 МЕ/кг при курсовом введении обладает антистрессорным эффектом, выражающемся в защите от истощения медиаторного пула тучных клеток при воздействии информационной нагрузки [39].

Антистрессорное действие НФГ даже при однократном введении, было отмечено в экспериментах Б.А. Умаровой [22]. При внутривенном введении НФГ в дозах 75 или 750 МЕ/кг до иммобилизационного стресса, в первые 15 мин наблюдалось снижение индекса насыщения тучных клеток гепарином и индекса гранулолизиса, которые, однако, нормализовались к 30-й мин, тогда как в контроле (введение 0.85% физиологического раствора) пул гепарина не восстанавливался даже к 60-й мин (Р < 0.001). Следует особо отметить, что в аналогичных экспериментах введение низкомолекулярной формы гепарина (НМГ) не способствовало восстановлению пула гепарина тучными клетками. Применение радиоактивных форм гепарина (^S-НФГ и 125I-НМГ) позволило подтвердить слабое связывание тучными клетками низкомолекулярных форм гепарина, в противоположность НФГ, что может быть одной из причин пролонгированного действия в крови НМГ [22].

В работах Б.А. Умаровой [22], при изучении влияния иммобилизационного стресса показано, что скорость высвобождения гепарина на протяжении периода стрессорного воздействия (60 мин) неравномерна. За первые 15 мин из тучных клеток высвобождается 67.8% всего выделившегося гепарина, за следующие 15 мин - 24.2%, далее интенсивность секреции гепарина значительно снижается и к концу наблюдения содержание его в клетках уменьшается незначительно. В первые 30 мин иммобилизационного стресса высвобождение гепарина из тучных клеток идет преимущественно за счет резкого усиления гранулолизиса (в 3 раза), то есть мерокриновой секреции. Судя по неизменившемуся индексу дегрануляции, апокриновая секреция в это время оставалась на базальном уровне. Далее механизм секреции менялся - интенсивность гранулолизиса снижалась, а дегрануляции значительно возрастала, однако основная часть гепарина высвобождалась путем гранулолизиса. Б.А. Умаровой [22] удалось выяснить, что при иммобилизационном стрессе различной длительности (3, 7, 15 и 30 мин) у популяции тучных клеток подкожной клетчатки порог возбудимости ниже и, соответственно, интенсивное высвобождение гепарина из гранул этих клеток начинается раньше, чем из тучных клеток брыжейки.

Во всех описанных экспериментах высвобождение гепарина из тучных клеток коррелировало с повышением антикоагулянтной активности в кровотоке. Последнее, несомненно, указывало на участие гепарина тучных клеток в регуляции гемостаза [22]. Несмотря на пристальное внимание ученых к тучным клеткам, вопрос об участии синтезируемого и секретируемого ими гепарина в регуляции свертывания крови долгое время был не ясен. Часть исследователей считает доказанной роль гепарина в регуляции локального свертывания крови [20], однако другие исследователи полагали, что из-за небольшой концентрации и низкой антикоагулянтной активности гепарин тучных клеток не может оказывать существенного влияния на гемостаз [16].

В настоящее время участию медиаторов тучных клеток в коррекции гемостаза придается настолько важное значение, что австрийские исследователи P. Valent и соавт. [40] предложили добавить четвертый компонент - тучные клетки - в концепцию Вирхова, выделяющую триаду факторов, на которые следует воздействовать для предупреждения и терапии тромбообразования: стаз крови, гуморальные факторы свертывания крови и состояние стенки сосудов. P. Valent и соавт. [40] установили, что вокруг затромбированных участков сосудов скапливается большое количество тучных клеток, секретирующих медиаторы, способствующие восстановлению кровотока. Среди цитокинов, инициирующих аккумуляцию тучных клеток выявлен наиболее важный -ФСК [40].

Достаточно давно известно, что тучные клетки активно включаются в защитно-приспособительные функции при воспалении. Тучные клетки, являясь источником ряда медиаторов воспаления (гистамин, нейтральные протеазы, простагландины, лейкотриены), способны инициировать и поддерживать воспалительные реакции. Многие из цитокинов и хемокинов могут активировать нейтрофилы и индуцировать экспрессию молекул адгезии (фактор некроза опухолей - TNFD, интерлейкины - 4, 14),

вызывать миграцию нейтрофилов. В то же время, гепарин тучных клеток обладает способностью снижать миграцию нейтрофилов (воздействуя на факторы активации и хемотаксиса), продукцию провоспалительных цитокинов и CDHb-зависимую адгезию лейкоцитов. На основании исследований цитофизиологического состояния тучных клеток при воспалительных заболеваний различных внутренних органов, S.H. He [15] выдвинул гипотезу о самостимуляции дегрануляции тучных клеток в случае развития патологии. Действие различных медиаторов тучных клеток предполагает баланс между провоспалительным и противовоспалительным эффектами. Нарушение этого баланса приводит к развитию воспалительных заболеваний. S.H. He [15] считает, что существует 2 ключевых медиатора, способных усиливать дегрануляцию: гистамин и триптаза. В его экспериментах было показано, что тучные клетки, выделенные из тканей людей больных воспалительными заболеваниями различных внутренних органов, при специфической фармакологической стимуляции, способны секретировать большее количество гистамина и триптазы, чем в норме [15]. В последнее десятилетие в различных клиниках успешно применяют как НФГ, так и НМГ для лечения воспалительных заболеваний различных внутренних органов [41, 42, 43].

Роль воспаления в патогенезе атеросклероза и ишемической болезни сердца отмечается во многих исследованиях последнего десятилетия. Воспалительный процесс при развитии атеросклероза по своему морфологическому выражению имеет черты иммунного воспаления, т.е. преобладание в воспалительных инфильтратах лимфоцитов и моноцитов/макрофагов [7, 44]. Развитие иммунного воспаления связывают с антигенными свойствами модифицированных ЛНП, иммунным ответом на антигены сосудистого происхождения, а также на антигены вирусной и бактериальной природы. Установлено, что лимфоциты, моноциты, макрофаги и тучные клетки мигрируют в зоны накопления липидов в стенках сосудов [44]. Активация тучных клеток может происходить в ответ на факторы, принимающие участие в иммунной воспалительной реакции - модифицированные ЛНП, белки комплемента (СЗа, С5а), моноцитарные хемотаксические протеины, моноцитарный воспалительный пептид, макрофагальный интерлейкин [45, 46]. Под влиянием медиаторов тучных клеток происходят протеолиз

апопротеина В и агрегация комплексов ЛНП, восстановление клеточного состава стенки сосуда [477]. В этих процессах особое значение имеет гепарин обладающий ингибирующими свойствами в отношении ЛНП. Однако нарушение баланса медиаторов может привести к самостимуляции дегрануляции, смене фенотипа тучных клеток и прогрессированию заболевания. Не случайно некоторые исследователи связывают разрыв атеросклеротических бляшек коронарных артерий при остром коронарном синдроме с присутствием активированных макрофагов, Т-лимфоцитов и тучных клеток [30]. Восстановление структуры стенки сосудов и эпителиальной выстилки отмечено при экспериментальном атеросклерозе в случае подкожного введения НФГ кроликам в дозе 2 мг/кг 2 раза в сут в течение 6 месяцев. Имеются сведения об успешном лечении атеросклероза у людей при использовании гепарина в виде ингаляций [48].

Подводя итоги обзора и учитывая данные других исследователей, можно резюмировать, что тучные клетки являются ключевым звеном воздействия на метаболические процессы при любых формах адаптации и патологических процессов. С позиций теории функциональных систем целый организм представляет слаженное взаимодействие множества центрально-периферических саморегулирующихся функциональных систем. Значение каждого адаптивного результата определяется различными проявлениями метаболического процесса и изменяется в зависимости от состояния других результатов, обусловленных деятельностью других функциональных систем [49]. Таким образом, изменение цитофизиологического состояния тучных клеток представляется как неспецифический ответ периферического отдела любой функциональной системы, задействованной в адаптивных процессах.

Переход патологии с молекулярного на системный организменный уровень осуществляется при соответствующих условиях и, в частности, при преодолении патофизиологическими механизмами регуляторного контроля, поэтому выяснение процессов этого перехода столь же важно для понимания всего патогенеза заболевания и создания комплексной патогенетической терапии, как и изучение измененных молекул или нарушения молекулярных взаимодействий, мутации генов или дизрегуляции генома [50]. В настоящее время исследователи все чаще высказывают мнение, что при воспалительных и аллергических реакциях, при регенерации и новообразованиях, а также других патологических процессах, значительно изменяются фенотип и функции популяции тучных клеток [5, 51, 52]. Причины перемены фенотипа и последующих различий функционирования тучных клеток при физиологических и патогенетических процессах пока не установлены. Учитывая представленные в данном обзоре данные, а также сознавая важность состояния противосвертывающей системы крови, где главным гуморальным агентом выступает гепарин, логично предположить, что основной причиной изменения фенотипа и функции популяции тучных клеток может быть истощение пула гепарина в их гранулах и, как следствие, изменение состояния внутригранулярного триптазо- и/или химазо-гепаринового матрикса. При массивной секреции гепарина, в матриксе могут нарушаться колебательные процессы H(+)/Ca(2+), лежащие в основе синтеза, секреции и взаимодействия медиаторов тучных клеток с внутри- и внеклеточными компонентами. В норме полностью дегранулированные тучные клетки остаются жизнеспособными и через некоторое время восстанавливают пул медиаторов, тогда как при патологии любого генеза наблюдается снижение числа тучных клеток, их дегрануляция а, в трудных случаях - замещение нормальной популяции тучных клеток незрелыми тучными клетками с совершенно другими цитофизиологическими признаками [5, 31, 51, 52]. Поиск химических и физических способов воздействия на популяцию тучных клеток с целью защиты и восстановления пула гепарина - весьма привлекательное и продуктивное направление будущего. Одним из перспективных естественных веществ, защищающих популяцию тучных клеток от истощения пула гепарина, может быть экзогенный гепарин, вводимый в малых дозах и, возможно, в виде ингаляций.

Заболевания Комментировать
+ 1 -